2024-09-09 09:46:41來源：中國藥物警戒 瀏覽量：1917
摘要：目的為完善我國細胞和基因治療藥品監(jiān)管，促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供建議。方法通過查閱法規(guī)和文獻，對比分析美、日、歐國家或地區(qū)細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管基本情況，結(jié)合我國監(jiān)管實際情況和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，分析國外監(jiān)管模式給予我國的啟示。結(jié)果和結(jié)論基于目前我國細胞和基因治療藥品審評審批的具體實際，借鑒美日歐監(jiān)管模式和審評流程設(shè)計，從創(chuàng)新監(jiān)管理念、整合審評資源、加強國際交流與合作以及加大扶持力度等方面著手推進我國監(jiān)管體系的發(fā)展。
細胞和基因治療（cellular and gene therapy, CGT）藥品在國際上有不同的分類和監(jiān)管方式，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將這類藥品命名為“細胞基因治療產(chǎn)品”，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）將其歸類于“先進治療產(chǎn)品”，日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）稱為“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”。針對這一領(lǐng)域的藥品監(jiān)管，發(fā)達國家探索研究起步較早，設(shè)立了相應(yīng)的監(jiān)管部門和監(jiān)管模式，并制定了監(jiān)管路徑。我國起步相對稍晚，本研究通過對比分析美、日、歐國家或地區(qū)CGT產(chǎn)品監(jiān)管基本情況，結(jié)合我國監(jiān)管實際情況和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，分析國外監(jiān)管模式給予我國在完善監(jiān)管框架、鼓勵研發(fā)上市、促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面的啟示。
2015年起，全球CGT產(chǎn)業(yè)增速加快，不斷取得突破性進展。如果把小分子藥物、抗體藥物比作生物醫(yī)藥的前2次革命，CGT藥品將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第3次產(chǎn)業(yè)革命[1]。不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等機制進行調(diào)控，CGT藥品可在組織、細胞和基因水平通過組織功能重建、調(diào)控細胞活性或基因序列表達等機制發(fā)揮作用，一定程度上可以克服傳統(tǒng)小分子藥物和抗體的不足，能為許多疾病提供治愈性治療。
2017年起，全球CGT藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展駛?cè)搿翱燔嚨馈保瑸檠邪l(fā)企業(yè)加強市場地位提供了重要機遇，從事CGT藥品研發(fā)的企業(yè)數(shù)量持續(xù)增加。據(jù)統(tǒng)計，2016年至2020年全球CGT藥品試產(chǎn)從0.5億美元增長到20.8億美元，復(fù)合年增長率（CAGR）為153%[2]。2023年全球細胞治療市場規(guī)模估計為47.4 億美元，預(yù)計2024年至2030年將以22.66%的復(fù)合年增長率增長[3]。這一趨勢表明，全球CGT藥品的市場前景廣闊，預(yù)計未來幾年將加速增長，2025年全球整體市場規(guī)模將達到305.4億美元[4]。
中國CGT藥品產(chǎn)業(yè)起步較晚，2017年以前尚處于萌芽階段，隨著2017年藥品審評審批制度改革及國內(nèi)技術(shù)創(chuàng)新促進下，CGT藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速。2016年至2020年，中國CGT藥品市場從0.02億美元增長到0.03億美元，復(fù)合年增長率為12%，未來幾年市場規(guī)模仍將保持快速增長趨勢，2025年整體市場規(guī)模將達到25.9億美元[2]。產(chǎn)業(yè)的發(fā)展在帶來巨大社會效益的同時，對該領(lǐng)域的監(jiān)管提出了新的挑戰(zhàn)。
美國聯(lián)邦政府的藥事監(jiān)管權(quán)由FDA執(zhí)行，F(xiàn)DA為監(jiān)管主體，隸屬聯(lián)邦政府衛(wèi)生與人類服務(wù)部（US Department of Health and Human Services, HHS）。CGT藥品在美國被歸類為人體細胞、組織及基于細胞和組織的產(chǎn)品（human cells, tissues, and cellular and tissue-based products，HCT/Ps）。
FDA采用經(jīng)典的“法規(guī)-監(jiān)管-指導(dǎo)原則”三級監(jiān)管體系，依據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD＆C Act）和《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act, PHS Act）對HCT/Ps進行監(jiān)管。FDA下屬的生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）專門設(shè)立了組織和先進療法辦公室（Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT）負責(zé)組織、細胞和基因治療產(chǎn)品的審評和批準。2022年，F(xiàn)DA將OTAT提升重組為CBER內(nèi)的“超級辦公室”，并命名為治療產(chǎn)品辦公室（Office of Therapeutic Products, OTP）,并計劃在3年內(nèi)新招募200人，以滿足CGT產(chǎn)品迅速增長所需的人員數(shù)量和專業(yè)能力。
2005年,美國正式頒布《人體細胞及組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》，作為聯(lián)邦的正式法規(guī)，被收錄在聯(lián)邦法規(guī)第21章1271部分（Code of Federal Regulations Title 21 Part1271，21CFR1271），這是CGT藥品審批主要依據(jù)的法規(guī)。根據(jù)21CFR1271規(guī)定，HCT/Ps產(chǎn)品根據(jù)風(fēng)險程度分為2大類別進行管理。其中，PHS 351類高風(fēng)險產(chǎn)品需由FDA的CBER進行審批，并接受上市后監(jiān)管，確保安全有效。而PHS 361低風(fēng)險產(chǎn)品則無需提交臨床試驗數(shù)據(jù)或上市申請，可直接在醫(yī)院進行臨床應(yīng)用[5]。
美國提供標準審評和優(yōu)先審評。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，為加速審評，解決未滿足臨床需求，F(xiàn)DA設(shè)置了多種加速方式，包括快速通道認定、突破性療法認定、再生醫(yī)學(xué)先進療法認定、優(yōu)先審評以及加速批準，以縮短產(chǎn)品研發(fā)、審評周期，幫助申請者盡快獲得許可并在一些嚴重疾病患者中提升可及性。快速通道、突破性療法認定、加速批準、優(yōu)先審評與再生醫(yī)學(xué)先進療法認定等機制，各有側(cè)重且互補，不相互沖突。研發(fā)單位在臨床試驗期間，可同時或獨立申請一個或多個認定，以加速藥物研發(fā)和上市進程[6]。再生醫(yī)學(xué)先進療法認定不要求初步的臨床數(shù)據(jù)證明比現(xiàn)有療法有實質(zhì)性改善，同時具有快速通道認定和突破性療法認定的所有好處。
FDA積極探索和推進與學(xué)術(shù)團體、其他國家監(jiān)管機構(gòu)間的協(xié)調(diào)與合作。建立了靈活的內(nèi)外部合作機制，重視外部智庫的力量，同產(chǎn)學(xué)研組織開展靈活的學(xué)術(shù)合作，推進前沿技術(shù)研究開展。同時，探索與其他國家的監(jiān)管機構(gòu)協(xié)調(diào)，推進跨國研發(fā)。借鑒腫瘤卓越中心發(fā)起的Orbis計劃實施經(jīng)驗，加強全球監(jiān)管機構(gòu)之間的合作，與國際其他監(jiān)管機構(gòu)同時審評罕見病基因治療產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，合作制定監(jiān)管框架文件，以加速產(chǎn)品的跨國研發(fā)和上市。
EMA是歐盟的一個機構(gòu)，負責(zé)歐盟藥品和再生醫(yī)療產(chǎn)品的集中授權(quán)程序。歐盟將基于細胞、基因及組織工程治療的產(chǎn)品納入先進治療產(chǎn)品（advanced therapy medicinal products, ATMP）。《先進技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》（Regulation (EC) 1394/2007）條例為ATMP提供了總體法律框架。EMA設(shè)立了先進療法委員會（Committee for Advanced Therapies, CAT）以評估ATMP的質(zhì)量、安全性和有效性，并跟蹤該領(lǐng)域的發(fā)展。
根據(jù)歐盟規(guī)定，ATMP必須嚴格遵循集中化審評程序，由人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）和/或藥物警戒風(fēng)險評估委員會任命的報告員和聯(lián)合報告員通過集中授權(quán)程序?qū)彶樯暾?，CAT負責(zé)評估ATMP[7,9]。獲得批準的藥物、包裝說明書和審查報告以及撤回的申請均可在EMA網(wǎng)站查詢。
EMA集中審批分為正常審批和加速審批2種：①標準審批程序要求在210 d內(nèi)完成上市許可評估, 形成CHMP意見并提交歐盟委員會（European Commission, EC），EC在67 d內(nèi)做出決策；②加速審批程序?qū)HMP意見形成時間縮短至150 d，EC在67 d內(nèi)做出決策。EC的最終決策具有普遍約束力，所有成員國均須遵從[8]。
歐盟的評估分為標準審批和加速審批。為加速開發(fā)尚未滿足臨床需求的藥品，使患者在更短的時間內(nèi)獲得藥品, EMA提出了多種加速審評路徑, 包括特殊情況許可、同情用藥、孤兒藥認定、醫(yī)院豁免、附條件批準上市、加速審評和優(yōu)先藥物激勵計劃等。審評方式上, EMA鼓勵和申請者的早期交流, 并與申請者開展合作, 對ATMP產(chǎn)品加速審評。
根據(jù)Regulation (EC) 1394/2007的相關(guān)規(guī)定，歐洲醫(yī)院在完成基礎(chǔ)及臨床研究，驗證細胞產(chǎn)品的有效性與安全性后，可小規(guī)模生產(chǎn)用于特定患者的細胞產(chǎn)品。這些產(chǎn)品僅限在生產(chǎn)國的成員國內(nèi)使用，主要用于臨床中心的自體細胞治療[9]，即“醫(yī)院豁免”條款，該條款旨在確?；颊吣軌虻玫桨踩煽康闹委煼桨?。2016年EMA啟動優(yōu)先藥物激勵計劃，適用于歐盟未批準且打算通過集中審批程序申請首次上市的在研產(chǎn)品。該計劃為申請者提供了多種優(yōu)惠舉措，如早期對話、在上市許可時啟動加速審評程序等。該計劃的最大亮點是支持學(xué)術(shù)界和中小型申請者[10]。
日本藥品和醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）對藥品、醫(yī)療器械和再生藥物的申請進行審查，并準備審查報告。厚生勞動?。∕inistry of Health, Labour and Welfare, MHLW）授予上市許可。MHLW是日本中央省廳之一，主管健康醫(yī)療、兒童、社會福利、勞動雇傭等領(lǐng)域[11]。PMDA是MHLW的下級機構(gòu)[12]，業(yè)務(wù)主要包括審查、安全對策、健康損害救濟3大板塊[13]。PMDA審查部門分設(shè)5名負責(zé)人，分別負責(zé)審查管理部和標準部，新藥審查部，醫(yī)療器械審查部，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和疫苗部，及非處方藥、仿制藥、臨床和非臨床合規(guī)部。其中，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和疫苗部下設(shè)細胞與組織產(chǎn)品審批辦公室負責(zé)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的具體審批事務(wù)[14]。在審查過程中，擁有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)或其他專業(yè)學(xué)位的PMDA審查員組成一個團隊，評估被審查的特定藥物的質(zhì)量、藥理、毒理、藥代動力、生物統(tǒng)計和臨床價值[15]。
2012年，日本提出加速發(fā)展再生醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略構(gòu)想，并發(fā)布了多個法規(guī)文件促進該領(lǐng)域發(fā)展。MHLW和PMDA將細胞與基因治療藥品納入“再生醫(yī)療產(chǎn)品”，單獨設(shè)定為除藥品、醫(yī)療器械、化妝品外的第4類醫(yī)療產(chǎn)品，并頒布相關(guān)法律法規(guī)進行監(jiān)管[16]。2014年11月頒布《藥品和醫(yī)療器械法案》（Act on Pharmaceuticals and Medical Devices, PMD Act）和《再生醫(yī)學(xué)安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM）及一系列相關(guān)法規(guī)和指南，搭建了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化的快速通道，保證日本在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)勢。
日本對不同目的的再生醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用藥品實施“雙軌制”管理，打通了技術(shù)和藥品兩條路徑，操作性強，上市通道便捷。技術(shù)路徑對應(yīng)臨床研究，僅在獲得認證的醫(yī)療機構(gòu)進行，不可用于上市許可；藥品路徑對應(yīng)注冊試驗，以上市許可為目的，兩類臨床研究均有明確的監(jiān)管流程。
MHLW按照ASRM的管轄范疇，負責(zé)不以上市為目的的再生醫(yī)學(xué)臨床研究。依據(jù)ASRM將再生醫(yī)療技術(shù)按照I類（高風(fēng)險）、II類（中風(fēng)險）、III類（低風(fēng)險）進行分類，醫(yī)療機構(gòu)進行臨床研究時，需根據(jù)風(fēng)險分級，制定研究計劃和實施方案，提交至MHLW的再生醫(yī)學(xué)委員會，MHLW根據(jù)不同療法對患者帶來的潛在風(fēng)險，分別設(shè)有不同的審批程序。只有經(jīng)過批準后的方案才能進行再生醫(yī)學(xué)治療。
PMDA按照PMD Act負責(zé)管理以上市為目的的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。PMD Act首次定義了再生醫(yī)療產(chǎn)品，并引入了再生醫(yī)療產(chǎn)品的有條件和限時上市許可制度。有條件限時上市許可有效期最長為7年。經(jīng)臨床試驗和應(yīng)用有效性驗證后，產(chǎn)品可以申請轉(zhuǎn)為正式的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市，或退出市場[18]。
日本新藥注冊類別位于處方藥下,分為標準審評模式和特殊審評模式[19]。特殊審評模式主要包括優(yōu)先審評、時間限制性條件審批和例外審批3種模式。為了加速審批，除專門制定條件時限許可外，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品還可以申請孤兒藥資格，認定依據(jù)和優(yōu)惠措施與一般藥品類似。獲得孤兒藥認定的產(chǎn)品在研發(fā)階段可以享受優(yōu)先審評和快速通達服務(wù)。同時，在醫(yī)保定價方面還可享受5%的有用性加算率[20]。
2015年，MHLW頒布了“SAKIGAKE”法規(guī)，顯著加快了突破性療法藥品的審評審批，以解決未滿足的醫(yī)療需求。SAKIGAKE認定使得在研藥品能得到優(yōu)先審評，縮短與PMDA正式溝通的準備時間，并將審評時限從12個月縮短到6個月。上市后通過大量的上市后措施和給予藥品定價一定的溢價空間繼續(xù)對產(chǎn)品給予優(yōu)待[21]。
國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和國家衛(wèi)生健康委員會（National Health Commission of the PRC, NHC）分別按照藥品和技術(shù)監(jiān)管中國境內(nèi)的CGT藥品，以上市為目的的由NMPA負責(zé)審批，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）負責(zé)上市前技術(shù)審評。CDE暫未設(shè)立專門針對CGT藥品的審評部門，由生物制品臨床、生物制品藥學(xué)部、統(tǒng)計與臨床藥理學(xué)部和藥理毒理學(xué)部等部門共同負責(zé)審評。
我國對CGT藥品不斷提供政策支持、監(jiān)管和引導(dǎo)，推動著細胞療法從無序走向有序并逐漸發(fā)展成熟[22]。根據(jù)監(jiān)管過程中的重要事件，可以大體分為早期階段（2016年之前）、調(diào)整階段（2016年）和規(guī)范發(fā)展（2017至今）3個階段。
2017年中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳發(fā)布了關(guān)于藥品審評審批制度改革的綱領(lǐng)性文件《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，CGT藥品研發(fā)進入規(guī)范化發(fā)展階段。通過多年的調(diào)整和監(jiān)管創(chuàng)新，我國已經(jīng)建立了適應(yīng)國情的CGT藥品“雙軌制”監(jiān)管模式，以上市為目的治療性產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報，由CDE負責(zé)技術(shù)審評后，再由NMPA批準上市；不以上市為目的細胞治療技術(shù)可以由醫(yī)療機構(gòu)作為責(zé)任主體開展臨床研究，需遵循NHC及其下屬機構(gòu)的相關(guān)規(guī)章[8]?，F(xiàn)階段，越來越多不同種類的CGT藥品相繼涌現(xiàn)并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，特別是在CAR-T細胞治療領(lǐng)域，產(chǎn)品研發(fā)數(shù)量迅猛增長，目前約100多個產(chǎn)品已獲得CDE受理，其中54個獲得默示許可進入到臨床階段[24]。
近年來，我國審批流程持續(xù)優(yōu)化，已建立了較完整的加速審批路徑。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，CDE致力于幫助申請人盡快獲得產(chǎn)品上市許可并在一些嚴重危及生命或影響生存質(zhì)量的患者中提高產(chǎn)品可獲得性。針對用于治療、改善、逆轉(zhuǎn)或治愈危及生命的疾病的藥品（療法），通過相關(guān)數(shù)據(jù)的審評并確定其創(chuàng)新性和臨床價值后，可納入優(yōu)先審評、突破性療法、附條件審批程序等加速審批路徑。CDE還制定了創(chuàng)新產(chǎn)品審評早日介入、藥物研發(fā)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的交流與指導(dǎo)、滾動遞交材料等鼓勵措施[21]，旨在縮短研發(fā)時間、審評周期，解決未滿足的臨床需求。
目前，CGT產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對監(jiān)管提出了更高的要求。我國該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)水平與國際領(lǐng)先梯隊尚存差距，監(jiān)管體系也有改進的空間，如未設(shè)置專門的審評部門以滿足不斷增加的審評需求；審評路徑的加速和進一步優(yōu)化仍有待改進；審評人員的數(shù)量和質(zhì)量還有很大的提升空間等，因此，建議借鑒國外監(jiān)管模式和經(jīng)驗，逐步探索適應(yīng)我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展的監(jiān)管體系，從而進一步推動CGT藥品的規(guī)?；?、標準化和商業(yè)化發(fā)展。
美日歐等新興技術(shù)相對成熟的國家，針對CGT藥品的監(jiān)管均進行了新的嘗試，如設(shè)立專門快速審批通道以支持發(fā)展，F(xiàn)DA推出了再生醫(yī)學(xué)先進療法認定途徑，旨在加快藥品的研發(fā)和審批過程；歐盟制定了細胞治療產(chǎn)品法規(guī)，為ATMP提供了專門的審批框架；日本實施時間限制性條件審批、SAKIGAKE認定等路徑，以促進再生醫(yī)療產(chǎn)品的快速發(fā)展?；谀壳拔覈鳦GT藥品審評的現(xiàn)狀，可借其監(jiān)管模式和審評流程設(shè)計，從以下4個方面著手推進我國監(jiān)管體系的發(fā)展。
我國目前沒有單獨的CGT藥品監(jiān)管路徑，此類藥品按照生物制品進行監(jiān)管，未能體現(xiàn)出藥品的創(chuàng)新性、臨床價值和臨床急需性[25]。CGT藥品設(shè)計技術(shù)面廣、迭代快，生產(chǎn)過程復(fù)雜，潛在風(fēng)險高，這些特點要求監(jiān)管更加貼近產(chǎn)品特征。為適應(yīng)CGT藥品新技術(shù)、新標準、新方法的要求，建議監(jiān)管部門進一步完善此類藥品的界定和監(jiān)管框架，構(gòu)建更加靈活高效的監(jiān)管路徑，可借鑒美國和日本采用的基于風(fēng)險分級管理模式，對不同類別的藥品實施根據(jù)風(fēng)險等級制定的監(jiān)管策略，以此提升監(jiān)管工作的效率并有效地控制風(fēng)險；建立研發(fā)人員與監(jiān)管部門早期溝通和咨詢機制，確保研發(fā)方法正確、規(guī)范、科學(xué)[25]；借鑒美日歐CGT藥品適用孤兒藥的相關(guān)做法，參照我國兒童用藥和罕見病管理，將CGT藥品納入優(yōu)先審評通道，縮短相關(guān)產(chǎn)品的審評審批時間。
建議借鑒FDA增加資源配置、擴大審評隊伍、提高審評效率等措施。一方面，在現(xiàn)有資源的基礎(chǔ)上，優(yōu)化監(jiān)管部門的結(jié)構(gòu)，將現(xiàn)有資源向CGT藥品監(jiān)管傾斜，建立從上市前標準制定、技術(shù)審評、檢驗、核查、注冊審批到監(jiān)測與評價等環(huán)節(jié)的全生命周期監(jiān)管構(gòu)架[8]。另一方面，借鑒FDA治療產(chǎn)品辦公室的相關(guān)做法，積極爭取國家政策支持，加大監(jiān)管資源配備，成立專門部門對CGT藥品進行監(jiān)管。
盡管CGT藥品在未滿足臨床需求領(lǐng)域展現(xiàn)出卓越的臨床價值，但這僅是藥品的商業(yè)成功因素之一，開發(fā)成本、監(jiān)管標準、支付限制等都影響藥品能否在市場上獲得成功。建議借鑒美日歐對再生醫(yī)學(xué)的優(yōu)惠措施，探索制定符合我國實際的支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展優(yōu)惠政策措施，在研發(fā)指導(dǎo)、審評審批、資金支持、稅收等方面加大扶持力度。如建立國家專項扶持基金，支持關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)；減免申請人向管理部門支付的部分費用、申請人可從監(jiān)管部門獲得更多科學(xué)支持和幫助[26]；探索多元支付模式，提高新藥準入和患者可及性等。
參考文獻
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