目的 研究美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告信中藥品細菌內(nèi)毒素控制的常見問題，為行業(yè)提供參考。方法 對 FDA 近年來細菌內(nèi)毒素控制缺陷的警告信進行梳理，并對其細菌內(nèi)毒素控制方面存在缺陷進行分類總結(jié)。結(jié)果 無菌藥品生產(chǎn)中控制細菌內(nèi)毒素污染至關(guān)重要，盡管 FDA 相關(guān)法規(guī)及指南提出了明確要求，但生產(chǎn)企業(yè)實際執(zhí)行中在原料、輔料及包材，過程控制以及質(zhì)量控制等方面存在不足。結(jié)論 細菌內(nèi)毒素控制是藥品質(zhì)量管理的重點和難點，生產(chǎn)企業(yè)應重點關(guān)注并持續(xù)優(yōu)化，以保證藥品的安全性和有效性。
關(guān)鍵詞：細菌內(nèi)毒素；警告信；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；質(zhì)量控制；偏差調(diào)查；原料；輔料；美國食品藥品監(jiān)督管理局
細菌內(nèi)毒素是革蘭陰性細菌的細胞壁成分，具有引起人體發(fā)熱反應的致熱原性。當含有細菌內(nèi)毒素的藥品或醫(yī)療器械進入人體，尤其是直接進入血液循環(huán)時，可能導致發(fā)熱、血壓下降、休克等不良反應，嚴重者可危及患者生命[1]。細菌內(nèi)毒素的污染，一方面來自物料本身攜帶，另一方面來自產(chǎn)品中微生物代謝產(chǎn)生，因此在無菌藥品生產(chǎn)過程中，防止細菌內(nèi)毒素污染，以及細菌內(nèi)毒素檢測至關(guān)重要。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations，CFR）第 21篇 211 部分（CFR211）藥品生產(chǎn)管理規(guī)范[2]（current Good Manufacturing Practice，cGMP）中，對細菌內(nèi)毒素控制提出了一系列要求，同時《美國藥典》（United States Pharmacopeia，USP）通則及 FDA 發(fā)布的相關(guān)指南，進一步明確了細菌內(nèi)毒素檢測的具體方法和驗證標準。本文通過介紹 FDA 法規(guī)和指南中關(guān)于細菌內(nèi)毒素控制的主要要求，分析其警告信反映的常見問題，總結(jié)細菌內(nèi)毒素控制的相關(guān)缺陷和挑戰(zhàn)，以期在細菌內(nèi)毒素控制方面提供參考。cGMP 主要針對藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求進行規(guī)定[2]，其中有多處條款直接或間接涉及細菌內(nèi)毒素控制的要求。第 22 條款要求，設(shè)立1個獨立的質(zhì)量管理部門，負責審核和批準所有用于生產(chǎn)的物料、中間產(chǎn)品和成品，以確保其符合相應的質(zhì)量標準，其中就包括無菌和細菌內(nèi)毒素限度要求。第 84 條款要求，每批用于生產(chǎn)的原輔料、包裝材料等，都應按質(zhì)量標準進行充分的檢驗，并保存相應的檢驗記錄；同時，該條款（d）（6）指出，對于可能受到微生物污染從而影響其預定用途的原輔料，在使用前每批次都應進行微生物學檢驗，這就包括細菌內(nèi)毒素檢測。第 94 條款要求，其中（c）條款指出藥品容器和密封件應潔凈，并根據(jù)藥物性質(zhì)需要進行滅菌和除熱原，保證其符合適用于預定用途；（d）條款規(guī)定應制訂并遵循藥品容器和密封件的質(zhì)量標準、檢驗方法以及清潔、滅菌和除熱原方法的書面操作規(guī)程。第 113 條款要求，應制定并執(zhí)行防止無菌藥品微生物污染的書面規(guī)程，其中應包括對所有無菌和滅菌工藝的驗證。要求生產(chǎn)企業(yè)在工藝開發(fā)和驗證階段，考慮各種可能的污染途徑和影響因素，并采取相應的控制措施。細菌內(nèi)毒素作為 1 種特殊的污染物，其控制應納入無菌保證的整體策略中。第 165 條款要求，產(chǎn)品放行前每批藥品都應進行檢驗，以證明其符合成品的質(zhì)量標準，包括鑒別、含量、質(zhì)量和純度等。對于無菌或無熱原的藥品，細菌內(nèi)毒素檢測應作為放行檢驗的重要項目。第 167 條款進一步明確，應對每批標示為無菌和 / 或無熱原的藥品開展適當?shù)臋z驗，以確認其是否符合要求，同時應制定檢驗規(guī)程并予以遵循。這就要求生產(chǎn)企業(yè)建立細菌內(nèi)毒素檢驗的操作標準程序，規(guī)定檢驗方法、判定標準和偏差處理等內(nèi)容，并培訓檢驗人員嚴格執(zhí)行。1.2 USP 法規(guī)和 FDA 其他指南要求
USP 通 則 <85> 細 菌內(nèi)毒 素 測 試、USP通則 <161> 輸血和輸液組件及類似醫(yī)療器械[3]、以 及 醫(yī) 用儀器 促 進 協(xié) 會（Advancement of Medical Instrumentation, AAMI）ST72（2002/R2010）細菌內(nèi)毒素 - 測試方法文件描述了凝膠法、光度測定法和動力學測試方法的基本原則，并建議對最終產(chǎn)品進行熱原和細菌內(nèi)毒素測試。1.2.2 《熱原和內(nèi)毒素測試：問題與解答》2012 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《熱原和內(nèi)毒素測試：問題與解答》指南[4]（簡稱“指南”），對法規(guī)未涵蓋的相關(guān)細節(jié)問題作出了明確答復。該指南共包含 13 個問題，涵蓋人用藥品、獸藥以及醫(yī)療器械等方面，如取樣計劃制定、重復檢驗可接受性、樣品儲存與處理、細菌內(nèi)毒素分析的成品樣品是否可以合并成為混合樣品、藥典品種是否可以采用 USP 分析方法的替代方法、細菌內(nèi)毒素測試方法（bacterial endotoxins test, BET）的轉(zhuǎn)換流程、指南（1987 年版）附錄 E 中細菌內(nèi)毒素限度的變化、質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QBD）概念能如何支持細菌內(nèi)毒素限度、采用 USP 通則 <151>熱原測試（兔熱原測試法）方法的適用性等方面都給出了 FDA 的要求和建議，有助于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范細菌內(nèi)毒素控制實踐。1.2.3 《藥品生產(chǎn)中 OOS 檢測結(jié)果的調(diào)查》[5] 2022 年 5月，F(xiàn)DA 針對藥品生產(chǎn)中的偏差 / 超標（out of specification，OOS）發(fā)布了行業(yè)指南《藥品生產(chǎn)中 OOS 檢測結(jié)果的調(diào)查》[5]（簡稱“行業(yè)指南”），該行業(yè)指南中討論了如何調(diào)查 OOS 結(jié)果，從實驗室人員職責、實驗室調(diào)查階段、可能需要的附加檢測、擴大調(diào)查范圍以及檢測結(jié)果的最終評估等，多維度對 OOS 調(diào)查進行了分析，盡管這個行業(yè)指南目的不在于闡述生物測試，但行業(yè)指南中很多觀念適用于細菌內(nèi)毒素測試。盡管 FDA 對細菌內(nèi)毒素控制監(jiān)管要求很明確，但通過分析警告信情況來看，仍有不少生產(chǎn)企業(yè)在相關(guān)執(zhí)行上存在缺陷原輔料 / 包材是藥品生產(chǎn)的重要物料，其本身的質(zhì)量問題很可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。在供應商控制方面，2022 年 FDA 在對美國 1 家生產(chǎn)企業(yè)的警告信中提及，該生產(chǎn)企業(yè)未能充分評估新的無菌供應商對無菌藥品質(zhì)量產(chǎn)生的潛在影響 [6]。在原輔料/ 包材檢測方面，在 FDA 警告信中發(fā)現(xiàn)，有些生產(chǎn)企業(yè)對于原輔料的細菌內(nèi)毒素控制存在缺陷，如未定期地對產(chǎn)品所用膠塞進行細菌內(nèi)毒素、微生物污染水平或顆粒物檢驗[7]，對于有潛在微生物污染的原輔料，未能在各批物料使用之前進行微生物檢驗[8]。在物料的貯存方面，F(xiàn)DA 在檢查中發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)企業(yè)用于生產(chǎn)無菌藥品的相關(guān)物料存貯在非無菌條件下，增加了產(chǎn)品污染的風險。該生產(chǎn)企業(yè)收集物料并轉(zhuǎn)移的過程中，用以密封的蓋子密封不嚴且在非無菌狀態(tài)下保存這些物料，F(xiàn)DA 表示這些不受控的條件將藥品暴露于微生物污染和微生物副產(chǎn)物（如細菌內(nèi)毒素）的危害中 [8]。這些問題反映出生產(chǎn)企業(yè)在供應商管理、原輔料檢驗等方面的短板，產(chǎn)生不合格原輔料進入生產(chǎn)的風險，產(chǎn)生細菌內(nèi)毒素污染的隱患。FDA 在警告信中明確指出，原料細菌內(nèi)毒素超標可能對患者造成潛在危害，因此要求生產(chǎn)企業(yè)從源頭加強細菌內(nèi)毒素控制，建立完整的原輔料 / 包材管控機制。細菌內(nèi)毒素污染除了來自原料本身，更多是在生產(chǎn)過程中引入或擴大。產(chǎn)品中活微生物，在滅菌前繁殖代謝可以產(chǎn)生細菌內(nèi)毒素，雖然終端過濾器能夠截留藥液中的絕大部分微生物，但對降低藥液中已存在的細菌內(nèi)毒素無效。因此生產(chǎn)過程中工藝用水以及潔凈室環(huán)境中微生物水平的控制，對于細菌內(nèi)毒素的控制也至關(guān)重要。FDA 在檢查期間發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)得到周期性不合格細菌內(nèi)毒素超標和總有機碳超標的檢測結(jié)果，生產(chǎn)企業(yè)在整改回復中表示新安裝了細菌內(nèi)毒素去除裝置，但 FDA 認為安裝的去除細菌內(nèi)毒素裝置的操作參數(shù)和有效性尚未經(jīng)過驗證，無法保證水系統(tǒng)能夠持續(xù)生產(chǎn)符合質(zhì)量標準的水 [9]。在檢查過程中發(fā)現(xiàn)印度 1 家生產(chǎn)企業(yè)缺少對于純化水的微生物總計數(shù)、有害微生物和細菌內(nèi)毒素的監(jiān)測和控制 [10]。除此之外，F(xiàn)DA 還發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)對于水系統(tǒng)未能進行充分設(shè)計驗證，包括水系統(tǒng)中存在多個死角、非循環(huán)回路等，也未能提供水系統(tǒng)的確認文件，另外生產(chǎn)企業(yè)也未能證明對水系統(tǒng)進行了充分監(jiān)測，以確保其始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水 [11]。FDA 檢查 1 家印度企業(yè)發(fā)現(xiàn)其在潔凈室控制方面存在多個問題 [12]。在環(huán)境監(jiān)測方面，該企業(yè)環(huán)境監(jiān)測計劃存在缺陷，如 ISO5級無菌工藝生產(chǎn)線的關(guān)鍵區(qū)域選擇的環(huán)境監(jiān)測位置缺乏科學依據(jù)；在人員操作方面，F(xiàn)DA 檢查員觀察到 ISO5 級區(qū)無菌藥品生產(chǎn)過程中存在不當操作和行為，如操作工對 ISO5 級區(qū)的灌裝線進行干預，使用布擦拭灌裝設(shè)備和傳送帶；操作工俯身在灌裝線上，包括在敞口和已灌裝的滴眼液瓶附近操作，阻擋了單向氣流；ISO5 級區(qū)的操作工未佩戴護目鏡，在生產(chǎn)線裝配和無菌生產(chǎn)過程中暴露了皮膚；操作工將接觸 ISO7 級區(qū)墻壁的原輔料袋子直接放入 ISO5級區(qū)，而未對這些袋子進行消毒。在廠房設(shè)計方面；企業(yè)設(shè)備處于失修或不潔凈狀態(tài)，如 ISO5 級區(qū)的過濾器周圍存在脫落問題，產(chǎn)生間隙導致 ISO7級區(qū)的空氣可以流入 ISO5 級區(qū)以及房間天花板上存在脫落油漆、污漬和殘留物。2.2.3 滅菌和除熱原工藝缺乏驗證數(shù)據(jù)支持其有效性FDA 在檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)的驗證報告顯示用于無菌生產(chǎn)的無菌過濾器未得到充分驗證，同時微生物截留驗證試驗未采用實際產(chǎn)品進行測試，此外其過濾壓差、流速等關(guān)鍵參數(shù)，在微生物截留和提取試驗時也未記錄[13]。此外，有企業(yè)未能按照周期性原則來實施無菌培養(yǎng)基模擬灌裝，意味著該企業(yè)無法確保無菌工藝持續(xù)受控，無法保證持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)無菌藥品 [8]。可見，藥品生產(chǎn)的無菌操作關(guān)鍵控制點如防護不力，極易成為細菌內(nèi)毒素污染的重災區(qū)。FDA 在警告信中反復強調(diào)，企業(yè)應制定并嚴格執(zhí)行防止微生物污染的操作規(guī)程，定期開展培養(yǎng)基灌裝試驗，評估工藝的關(guān)鍵參數(shù)，增強無菌保證水平。FDA 發(fā)出的警告信中，有企業(yè)未進行細菌內(nèi)毒素檢驗便放行產(chǎn)品。如未將細菌內(nèi)毒素檢驗作為放行標準[14]，未對每批產(chǎn)品進行全檢便進行放行，僅對微生物計數(shù)檢測[15]。FDA 在檢查中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)未將微生物方法的確認和驗證作為合同實驗室供應商質(zhì)量審核報告的一部分進行評估，F(xiàn)DA 認為企業(yè)未能確保用于微生物檢測方法得到了充分驗證[6]。另外也存在企業(yè)未對無菌檢驗方法進行驗證，且未能對無菌注射用藥品進行細菌內(nèi)毒素和顆粒物檢測 [16]。細菌內(nèi)毒素檢驗對分析人員的技能要求較高，稍有疏忽就可能影響檢驗結(jié)果的準確性。在檢查期間，F(xiàn)DA 觀察到印度 1 家企業(yè)在細菌內(nèi)毒素分析時使用凝膠法，但其分析員未執(zhí)行渦旋樣品這一關(guān)鍵步驟。此外，分析員未使用經(jīng)過校準的計時器進行計時，而是使用了1 個尚未校準的掛鐘。FDA 認為渦旋和計時是確保該檢測不會產(chǎn)生假陰性結(jié)果的關(guān)鍵步驟。企業(yè)對此進行了回復，表示會修訂規(guī)程，將渦旋步驟以及儀器的校驗納入規(guī)程中進行規(guī)定，同時根據(jù) FDA 發(fā)現(xiàn)情況開展了對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估調(diào)查。但 FDA 認為其回復并不充分，未能對實驗室的檢驗進行回顧性審查，也未提供對分析員能力和培訓的評估[17]。此外，F(xiàn)DA 發(fā)現(xiàn)美國 1 家企業(yè)在進行無菌檢驗前將樣品進行冷凍，F(xiàn)DA 認為冷凍產(chǎn)品有可能在檢驗前破壞樣品中的微生物成分，可能無法檢測到污染 [18]。細菌內(nèi)毒素檢測超標作為一種偏差應當引起重視，但從 FDA 發(fā)出的警告信披露的情況看，一些企業(yè)在偏差調(diào)查方面還不到位。比利時 1 家企業(yè)針對其 44 個批次產(chǎn)品細菌內(nèi)毒素不合格的退貨調(diào)查不充分，企業(yè)調(diào)查認為是清潔方法變更導致細菌內(nèi)毒素不合格，但 FDA 發(fā)現(xiàn)相關(guān)設(shè)備取樣檢驗中細菌內(nèi)毒素合格，進而認為無法支持企業(yè)調(diào)查結(jié)論，且調(diào)查沒有擴展至細菌內(nèi)毒素達到警戒限度的10 個批次產(chǎn)品以及細菌內(nèi)毒素限度達到行動限的批次產(chǎn)品，僅進行了實驗室調(diào)查，未對生產(chǎn)情況進行調(diào)查 [19]。還有企業(yè)發(fā)生細菌內(nèi)毒素偏差，調(diào)查后采取了相應的糾正和預防措施后，仍持續(xù)得到細菌內(nèi)毒素超標的結(jié)果，說明企業(yè)的糾正預防措施并不到位 [20]。2.4.2 未能對 OOS 檢驗結(jié)果進行調(diào)查企業(yè)未能對多個 OOS 細菌內(nèi)毒素結(jié)果進行充分調(diào)查，包括實施適當且有效的CAPA(Corvective and Preventive Actions)[21]。該企業(yè)第 1 次檢驗發(fā)現(xiàn)細菌內(nèi)毒素超標，企業(yè)認為由于系統(tǒng)適用性不合格，初始 OOS 檢驗結(jié)果被判定無效。第 2 次檢驗其系統(tǒng)適用性符合標準，但仍得到超標的結(jié)果。最后企業(yè)重新取樣并重新進行檢驗，結(jié)果符合質(zhì)量標準，并放行了該批次和后續(xù)批次。FDA 認為企業(yè)在沒有對潛在污染源進行充分調(diào)查的情況下便對 OOS 結(jié)果進行了無效處理，且企業(yè)的調(diào)查未包括初始樣品的檢驗以支持該 OOS 的假定原因。企業(yè)的調(diào)查也未制定糾正措施或預防措施。盡管未能明確實驗室原因，企業(yè)也并未將調(diào)查擴大到潛在的生產(chǎn)原因。該調(diào)查未評估來自上游工藝的潛在細菌內(nèi)毒素污染源，包括來自生產(chǎn)設(shè)備、原料、工藝條件或工作環(huán)境的污染。2.4.3 對 OOS 檢驗結(jié)果重復檢測意大利某企業(yè)報告了細菌內(nèi)毒素 OOS，該公司對該批產(chǎn)品進行了連續(xù) 4個月的樣品檢驗和復檢，使用了不同的細菌內(nèi)毒素檢測平臺、不同的實驗室檢測，同時通過擦瓶子外部來減小細菌內(nèi)毒素檢測不合格概率。FDA 認為基于現(xiàn)有檢測數(shù)據(jù)，結(jié)果持續(xù)不一致，未能找到合理的根本原因 [22]。產(chǎn)品偏差是企業(yè)質(zhì)量管理體系問題的集中反映。FDA 指出企業(yè)必須高度重視任何超標結(jié)果，調(diào)查其根本原因并制定切實可行的 CAPA 措施，并持續(xù)跟蹤改進，建立起成熟的偏差管理機制，更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量。對警告信中涉及細菌內(nèi)毒素條款進行梳理，涉及細菌內(nèi)毒素缺陷相關(guān)條款：質(zhì)量管理部門職責（21 CFR 211.22）；容 器和 密 封件的 檢驗 [21 CFR 211.84(d)(3)]；原輔料、藥品容器或密封件的微生物學檢驗 [21 CFR 211.84(d)(6)]；藥品的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的檢驗 [21 CFR 211.100(a)]；制定并遵守生產(chǎn)和工藝控制規(guī)程，并于當場做好記錄；任何偏離書面規(guī)程的偏差都應予以記錄并作出合理解釋 [21 CFR 211.100(b)]；應制訂并遵循有關(guān)防止無菌藥品微生物污染的適當?shù)臅嬉?guī)程，該操作規(guī)程應包括無菌和滅菌工藝的驗證 [21 CFR 211.113(b)]；設(shè)備設(shè)計、尺寸及布局應當合理（21 CFR 211.63）；實驗室規(guī)程 [21 CFR 211.160(b)]；每批藥品放行前應進行檢測 [21 CFR211.165(a)]；要求無有害微生物污染的藥品，每批次均應進行適當?shù)膶嶒炇覚z驗 [21 CFR 211.165(b)]；企業(yè)應建立并記錄所采用檢驗方法的精確度、靈敏度、特異性和重現(xiàn)性 [21 CFR 211.165(e)]；應制訂評估藥品穩(wěn)定性特征的書面試驗方案 [21 CFR 211.166(a)]；無菌和 / 或無熱原的藥品，應進行適當?shù)膶嶒炇覚z驗以確定其與要求的符合性；應制訂并遵循關(guān)于檢驗規(guī)程的書面規(guī)程 [21 CFR 211.167(a)]；生產(chǎn)記錄的審核以及偏差的調(diào)查（21 CFR 211.192）。經(jīng)過分析其缺陷涉及條款可以看出，主要分布在質(zhì)量管理部門職責、檢驗控制、生產(chǎn)控制以及廠房設(shè)計等方面，其中檢驗方面涉及的具體細節(jié)較多，包括原輔料、容器包材、成品、微生物檢驗以及檢驗方法的驗證等方面。供應商的原輔料質(zhì)量是保證藥品細菌內(nèi)毒素控制的基礎(chǔ)。建立完善的供應商審計機制，對物料的使用量、使用階段、工藝放大影響等因素進行系統(tǒng)的風險評估，有針對性地制定供應商審計重點和頻次是控制原輔料的重要手段。同時對于原輔料的入場檢驗以及貯存同樣應予以重視，避免由于原輔料的控制措施不足導致終端產(chǎn)品產(chǎn)生風險。QbD 是 1 種系統(tǒng)的、前瞻的、基于科學與風險的質(zhì)量管理方法，可用于指導藥品研發(fā)和生產(chǎn)的全生命周期管理 [23-24]。將 QbD 理念應用于細菌內(nèi)毒素控制，關(guān)鍵要在產(chǎn)品和工藝開發(fā)階段，系統(tǒng)考慮細菌內(nèi)毒素污染的風險因素，開展嚴格的過程設(shè)計和驗證，可考慮從以下幾個方面建立起合理的控制策略：①充分識別和評估各生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能引入細菌內(nèi)毒素的風險模式，找出關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，如潔凈室的人流、物流布局是否合理；工藝用水的設(shè)計和驗證是否滿足要求；滅菌或除熱原工藝的溫度、時間、壓力等參數(shù)是否經(jīng)過驗證；生產(chǎn)設(shè)備的選材、密封性是否滿足標準等，全面識別風險，才能有的放矢地制定控制措施。②針對識別出的風險點，制訂嚴密、系統(tǒng)的控制方案，在供應鏈 - 物料 - 人員 - 設(shè)備 -工藝 - 環(huán)境 - 檢驗等各環(huán)節(jié)形成聯(lián)動。③產(chǎn)品全生命周期內(nèi)持續(xù)優(yōu)化細菌內(nèi)毒素控制策略，如工藝放大、設(shè)備更新、物料變更等情況下開展風險評估，必要時重新進行工藝驗證，以證明原有控制措施的適用性。同時，還應定期開展細菌內(nèi)毒素控制回顧性分析，持續(xù)優(yōu)化控制措施。偏差管理是評價企業(yè)質(zhì)量體系成熟度的重要指標。完善的偏差管理可以促進企業(yè)增強風險意識，不斷發(fā)現(xiàn)和改進薄弱環(huán)節(jié)，持續(xù)提升質(zhì)量水平。企業(yè)應當落實主體責任，完善質(zhì)量管理體系，并制定偏差調(diào)查的規(guī)程文件 [25]。針對查明的根本原因，制定切實可行的 CAPA，明確整改措施、責任人和完成時限，制定的CAPA 要經(jīng)過充分的可行性論證和風險評估，實施后要評估其有效性，必要時進行再驗證或再確認。4.4 加強質(zhì)量控制實驗室管理和能力建設(shè)
質(zhì)量控制實驗室是生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的核心內(nèi)容之一，是確保生產(chǎn)企業(yè)的上市藥品符合質(zhì)量標準、適用預定用途的重要因素 [26]。質(zhì)量控制實驗室涉及的方面較多，如開展分析檢驗的人員、儀器與器皿、試劑與對照品、檢驗方法、檢驗環(huán)境等因素以及需要遵從藥品質(zhì)量管理體系中關(guān)于文件與記錄管理、數(shù)據(jù)可靠性管理、偏差處理等要求。因此生產(chǎn)企業(yè)不僅要在硬件上做好管理，同時對于檢驗的人員以及質(zhì)量體系的建設(shè)都提出管控的要求；做好質(zhì)量控制實驗室的質(zhì)量管理，是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
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