生物制品與其他藥品具有明顯的區(qū)別，其本身具有復(fù)雜多變的特點(diǎn)，對光線、溫度等影響因素高度敏感，在滿足普通藥品穩(wěn)定性有關(guān)要求的前提下，應(yīng)更多的關(guān)注影響其質(zhì)量的因素。生物制品在開展穩(wěn)定性研究時應(yīng)關(guān)注影響其質(zhì)量和有效期等的因素，結(jié)合其產(chǎn)品特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等情況，制定適合其產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的方案并有效執(zhí)行，控制風(fēng)險(xiǎn)。本文通過對生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)因素及常見缺陷分析，旨在為穩(wěn)定性研究提供參考和借鑒。【關(guān)鍵詞】生物制品；穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；影響因素；檢查缺陷穩(wěn)定性研究貫穿于生物制品全生命周期，在研發(fā)階段、支持上市階段及上市后研究階段中起重要的作用，是為了解生物制品原液、制劑及部分中間產(chǎn)品在各種環(huán)境影響下質(zhì)量變化情況，是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，可用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇及變更合理性的判斷，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂和提升的基礎(chǔ)。本文中生物制品是指以微生物、細(xì)胞等為起始原材料，用生物技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療人類疾病的無菌制劑，沒有囊括所有生物制品，對于按生物制品管理等的其他特殊類別品種及新型生物制品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開展相應(yīng)的研究。本文通過對影響生物制品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析與討論，結(jié)合生物制品穩(wěn)定性研究開展的各種因素、研究有關(guān)內(nèi)容、不同階段穩(wěn)定性研究開展情況、近年來國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在生物制品穩(wěn)定性研究方面的部分缺陷，為企業(yè)在生物制品穩(wěn)定性研究開展方面提供一定參考。生物制品活性成分的結(jié)構(gòu)中通常含有多個活性基團(tuán)，這些活性基團(tuán)具有不同的化學(xué)不穩(wěn)定性趨向，相比化學(xué)藥品等小分子藥物更易受外界環(huán)境影響，經(jīng)常發(fā)生水解、酶解和氧化等化學(xué)過程，以及變性、聚集和沉淀等物理降解，對溫度、濕度、光照、酸堿度等因素更敏感，可影響產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特性和生物活性等質(zhì)量屬性，對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可逆影響，針對不同的穩(wěn)定性研究試驗(yàn)需考察的試驗(yàn)條件有所不同[1]。生物制品穩(wěn)定性研究一般包括長期穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性和影響因素試驗(yàn)研究[1]。長期穩(wěn)定性是生物制品研發(fā)和質(zhì)量控制中的關(guān)鍵步驟，為制定原液和制劑成品有效期提供重要的依據(jù)，考察條件應(yīng)與擬儲藏條件或經(jīng)批準(zhǔn)的儲藏條件保持一致，以確保藥物在規(guī)定的有效期內(nèi)保持其安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)通常是在比長期穩(wěn)定性考察條件較高溫度下進(jìn)行，同時選擇適宜濕度進(jìn)行控制，通過加速條件考察可以評估產(chǎn)品在貯存、包裝、運(yùn)輸、使用等過程中短暫偏離實(shí)際儲藏條件的影響，為確定產(chǎn)品有效期提供數(shù)據(jù)支持，有助于闡明藥物的降解途徑，也可輔助于分析方法驗(yàn)證。影響因素試驗(yàn) (又稱強(qiáng)制條件試驗(yàn)) 是通過強(qiáng)制破壞條件，了解藥物分子固有的穩(wěn)定性，最終確定藥物的降解途徑以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進(jìn)一步論證分析方法的檢驗(yàn)?zāi)芰?，試?yàn)條件一般比加速試驗(yàn)更為苛刻，在生物創(chuàng)新藥工藝變更的質(zhì)量可比性及生物類似藥的分析相似性評價等方面應(yīng)用較廣，通過較短的考察時間，可以觀察到藥物質(zhì)量屬性的變化，便于分析不同產(chǎn)品之間的差異。生物制品穩(wěn)定性研究有關(guān)內(nèi)容本文綜述的穩(wěn)定性研究包括上市申報(bào)階段及上市后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，對于藥學(xué)研究、臨床階段、相容性研究等階段的穩(wěn)定性研究可基于相應(yīng)的法規(guī)或指南要求及產(chǎn)品特點(diǎn)開展。生物制品穩(wěn)定性研究對象一般通常包括原液、成品及部分中間產(chǎn)品等。穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)基于法規(guī)及研究目的確定，通常至少為 3 批[2]。研究樣品應(yīng)采用與實(shí)際貯存相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)，或者使用相同材質(zhì)的包裝容器模擬包裝形式，能代表規(guī)?；a(chǎn)的制品，不同批次的制劑應(yīng)來自不同批次的原液。對于樣品濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，建議分別開展穩(wěn)定性研究；對于具有不同裝量、不同單位或不同重量的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時，一般采用矩陣法或歸一法 (括號法) 選擇代表性樣品開展穩(wěn)定性研究。另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)結(jié)合研究目的考慮產(chǎn)品放置方向，如正立、倒立或水平放置等。研究條件應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性進(jìn)行摸索與優(yōu)化。根據(jù)前期研究成果對各種影響因素 (如溫度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動、氧化、酸堿等) 進(jìn)行綜合考慮，制定長期、加速和影響因素試驗(yàn)等的穩(wěn)定性研究方案。根據(jù)不同的產(chǎn)品特性和擬儲存條件，選擇合適溫度進(jìn)行穩(wěn)定性研究。生物制品通常為冷藏或者冷凍保存，針對擬冷藏的產(chǎn)品建議長期考察溫度為 5 ℃±3 ℃，加速考察溫度為 (25±2)℃；針對擬 冷 凍 存 儲 產(chǎn) 品 ， 建 議 長 期 考 察 溫 度 為?(20±5)℃ ， 加 速 考 察 的 溫 度 為 (5±3)℃ 或(25±2)℃。對于需要在?20 ℃ 以下存儲的產(chǎn)品，也可根據(jù)產(chǎn)品自身特性設(shè)定合適的試驗(yàn)溫度。濕度也是影響生物制品穩(wěn)定性的重要因素，如果可以證明容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不需要考慮不同濕度條件下的穩(wěn)定性，同時應(yīng)關(guān)注半透性容器不同容積在不同濕度條件下對產(chǎn)品的影響。對于可能對光敏感的生物制品，需要進(jìn)行光照條件下的穩(wěn)定性，以評估光照對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。根據(jù) ICH 指導(dǎo)原則，樣品至少需要暴露條件為總照度為 1.2×106lx·h 和近紫外燈能量為200 W·h·m?2[3]。此外，在試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)置對照樣品，將對照樣品置于暗條件下，并置于與光照樣品相同條件下，以平行比較二者之間的差異。對于需要冷凍保存的生物制品 (如原液)，驗(yàn)證并評估其在反復(fù)凍融條件 (次數(shù)基于實(shí)際生產(chǎn)情況) 下產(chǎn)品的質(zhì)量變化情況；而對于冷藏保存的生物制品，尤其是原液或者中間體階段，其是否開展需基于產(chǎn)品性質(zhì)與實(shí)際使用情況而確定。在實(shí)際操作中，模擬生物制品在運(yùn)輸和儲存過程中可能遇到的振動情況，評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以確保其在使用過程中的安全性和有效性。氧化是蛋白質(zhì)中主要的化學(xué)降解途徑之一，易于發(fā)生氧化的氨基酸殘基有甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)氧化試驗(yàn)考察其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響[4]。適宜的溶液 pH 值是維持蛋白質(zhì)質(zhì)量穩(wěn)定的重要條件，在生物制品生產(chǎn)過程中，因工藝步驟的需要經(jīng)常對中間產(chǎn)品進(jìn)行酸堿度的調(diào)整，如高低pH 滅活等步驟，偏酸或偏堿的條件可能引起蛋白性質(zhì)改變，比如多聚體的增加、片段的增多等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。考慮到生物制品自身的特點(diǎn)，穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗(yàn)方法，對產(chǎn)品進(jìn)行全面分析與檢定。檢測項(xiàng)目應(yīng)至少包括產(chǎn)品敏感且可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目，如鑒別試驗(yàn)、效價、純度等，同時建議對年度檢測時間點(diǎn)，應(yīng)盡可能進(jìn)行全面檢定；同時應(yīng)考慮生物制品原液、制劑及中間產(chǎn)品在選擇研究項(xiàng)目是應(yīng)重點(diǎn)考察的內(nèi)容。鑒別是最直觀反映產(chǎn)品質(zhì)量和一致性的方式，結(jié)合生物制品分子結(jié)構(gòu)，選取特異性高、專屬性強(qiáng)的分析方法對產(chǎn)品鑒定，常規(guī)生物制品通常選取肽圖、等電點(diǎn)或生物學(xué)等一種或兩種以上方法，必要時，可采用供試品與參比品相比較；而對于新型生物制品則主要在于其核酸水平的鑒別，如 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品與基因治療產(chǎn)品則通常采用核酸分子鑒定技術(shù)[5]。效價是評生物制品穩(wěn)定性的重要指標(biāo)之一，直接影響到產(chǎn)品的療效和安全性，根據(jù)產(chǎn)品作用機(jī)制，通常選擇生物學(xué)活性和結(jié)合活性進(jìn)行效價評估，需要與經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的參比物質(zhì)比較，從而獲得產(chǎn)品的活性。常規(guī)生物制品的純度主要包括分子大小變異體和電荷變異體，在穩(wěn)定性研究中重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的降解和聚合情況，尤其是長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的具有明顯變化的降解產(chǎn)物和聚合物，應(yīng)盡可能進(jìn)行鑒定。分子大小變異體通常采用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳 (SDS-PAGE)、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺毛細(xì)管電泳 (CE-SDS) 和分子排阻色譜 (SEC) 等方法，趙健等[6] 通過對重組人源化單克隆抗體 (rhumAb1) 進(jìn)行高溫 (40℃) 處理富集分子大小變異體，結(jié)合液質(zhì)聯(lián)用 (LCMS) 的方法，對 SEC 分析中的 4 個組分和非還原CE-SDS 分析中的 7 個組分完成結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)聚體為單抗的二聚體形式，主要的片段是由重鏈的鉸鏈區(qū)斷裂造成的。電荷變異體通常采用全柱成像毛細(xì)管等電聚焦電泳 (icIEF)、離子交換色譜(IEX)、毛細(xì)管區(qū)帶電泳 (CZE) 等方法，Gandhi 等[7]將一種 IgG1 抗體置于 25 ℃ 條件下，孵育 6 個月，針對穩(wěn)定性過程中顯著增加的酸性組分開展了詳細(xì)的研究，結(jié)果表明酸性組分的增加主要是由蛋白質(zhì)的脫酰胺、異構(gòu)化和片段等降解途徑引起的。不溶性微粒也是評價產(chǎn)品，尤其是成品 (注射劑) 安全性的重要指標(biāo)之一，對于注射液中不溶性微粒檢查方法，各國藥典收載的方法均為光阻法和顯微計(jì)數(shù)法，但是對各方法的適用條件的限定不同，企業(yè)應(yīng)基于產(chǎn)品特性，制定科學(xué)合理的控制措施[8]。對于生物制品注射劑而言，產(chǎn)品中的蛋白有聚集并形成不溶性微粒的傾向，且這種聚集會在一定程度上影響藥效，增加潛在的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，因此不溶性微粒檢測也應(yīng)包括在穩(wěn)定性考察中。另外，外觀 (例如顏色和澄清度等)、含量、可見異物、pH 值、注射用無菌粉末的水分和無菌檢查等項(xiàng)目應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性開展相應(yīng)研究。對于一些特殊的生物制品，其穩(wěn)定性考察研究的項(xiàng)目應(yīng)基于其分子結(jié)構(gòu)或者特性開展相應(yīng)的研究[9]，如抗體偶聯(lián)藥物 (antibody drug conjugates，ADCs)作為一類特殊的抗體藥物，是由抗體、小分子和連接子三部分組成，不同的偶聯(lián)方式產(chǎn)生的ADC 分 子 形 式 不 同 ， 藥 物 /抗 體 比 率 (drug toantibody ratio，DAR) 也會有所不同[10]，DAR 值是 ADC 藥物穩(wěn)定性的關(guān)鍵評價指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合分子特性開發(fā)適宜的檢測方法，常用的方法包括HPLC/UV、LC-QTOF/MS 和 UV-Vis 等[11]，盡管小分子通常采用共價結(jié)合的方式與抗體進(jìn)行偶聯(lián)，但是小分子的脫落也是在穩(wěn)定性研究中值得關(guān)注的[12]。生物制品穩(wěn)定性研究時間根據(jù)產(chǎn)品的有效期及放置條件的不同，設(shè)定的研究時間點(diǎn)有所差異，在實(shí)際操作過程中根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量情況，比如初期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，靈活調(diào)整時間安排。長期穩(wěn)定性時間點(diǎn)根據(jù) ICH[13] 和中國藥典中穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則有關(guān)要求，如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在 1 年或更短，那么在前 3 個月，建議每月進(jìn)行 1 次穩(wěn)定性試驗(yàn)，之后則每 3 個月進(jìn)行1 次。若產(chǎn)品的有效期超過 1 年，則在第 1 年內(nèi)每 3 個月進(jìn)行 1 次試驗(yàn)，第 2 年每 6 個月進(jìn)行1 次，之后每年進(jìn)行 1 次。長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)始終符合標(biāo)準(zhǔn)要求，原則上應(yīng)該在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP) 規(guī)定的存放時限內(nèi)持續(xù)進(jìn)行，直至產(chǎn)品被判定為不合格為止。加速穩(wěn)定性一般是介于長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)之間，在加速穩(wěn)定性為期考察 6 個月的研究中，至少在開始和結(jié)束等的 3 個時間點(diǎn)進(jìn)行考察，必要時可增加考察頻率，應(yīng)盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。影響因素是比加速試驗(yàn)更加劇烈的條件，有助于識別產(chǎn)品可能的降解產(chǎn)物，研究的持續(xù)時間通常達(dá)到產(chǎn)品發(fā)生 5%~20% 的降解，保證降解產(chǎn)物的水平是藥物的真實(shí)降解而不是方法變異，同時避免藥物發(fā)生過度降解[14]。穩(wěn)定性試驗(yàn)是貫穿于整個藥品研制 (研發(fā)、臨床)、上市及上市后質(zhì)量研究的各個階段，如何根據(jù)不同階段的目的和特點(diǎn)，科學(xué)、有效、高效地設(shè)計(jì)和開展穩(wěn)定性研究非常的重要。在早期研發(fā)階段，往往對產(chǎn)品特征尚缺乏全面的了解，工藝和控制尚未確定和優(yōu)化，為支持產(chǎn)品通過新藥臨床研究申請 (investigational newdrug，IND)，通常選擇合理且科學(xué)的穩(wěn)定性研究策略。IND 申報(bào)時需提供工藝、生產(chǎn)、質(zhì)量、動物藥理學(xué)/毒理學(xué)以及臨床方案等信息，以評估該產(chǎn)品安全性是否支持進(jìn)入人體試驗(yàn)。在《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》中指出“穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能支持 I 期臨床試驗(yàn)”[15] ，申報(bào)臨床時，臨床試驗(yàn)用的藥物原液和制劑應(yīng)進(jìn)行長期和加速穩(wěn)定性研究，制劑長期穩(wěn)定性考察時長應(yīng)涵蓋藥物放行檢測、儲存和運(yùn)輸、早期臨床試驗(yàn)方案中給藥時間和間隔周期等[16]。由于生物制品通常具有較復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，因此在臨床前研究階段，也應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行影響因素穩(wěn)定性研究[17]，有助于對產(chǎn)品特性進(jìn)行評估，方便后續(xù)臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸條件的確定。此外，還應(yīng)考慮臨床用藥的給藥方式，進(jìn)行相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)，已確保臨床用藥的安全性及有效性。根據(jù)《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)(2023 年 7 月)，確證性臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則，制定全面的穩(wěn)定性研究的方案，以支持?jǐn)M申請上市產(chǎn)品貯存期的設(shè)定[18]。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)真實(shí)時間/真實(shí)溫度的數(shù)據(jù)，因此應(yīng)選擇≥3 批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的原液和制劑進(jìn)行長期條件下的研究，穩(wěn)定性研究的期限應(yīng)至少能夠涵蓋所開展的臨床試驗(yàn)的要求[3]。此外，應(yīng)在上市申請前完成原液和制劑的加速條件和影響因素試驗(yàn) (如極端 pH、光照、振蕩、凍融、高溫、氧化等)，以確認(rèn)原液和制劑的內(nèi)在的穩(wěn)定性、潛在的降解途徑及擬用的分析方法的穩(wěn)定性指示能力與適用性，為產(chǎn)品有效期的制定提供支持性證據(jù)。對于產(chǎn)品的容器包裝系統(tǒng)，在臨床試驗(yàn)期間應(yīng)開展制劑貯存容器全面的相容性(浸出物、可提取物)、密封性研究，已確認(rèn)所使用包裝系統(tǒng)的安全性[18]。此外，生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，應(yīng)對產(chǎn)品的運(yùn)輸條件開展模擬試驗(yàn)研究。在穩(wěn)定性試驗(yàn)時，充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、運(yùn)輸距離、運(yùn)輸時間、裝載模式、外界環(huán)境以及運(yùn)輸時可能遇到的最差條件，確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫地脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，盡可能對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應(yīng)的要求[13]。若在臨床試驗(yàn)期間產(chǎn)生藥學(xué)變更，應(yīng)按需提供強(qiáng)制/加速穩(wěn)定性對比研究數(shù)據(jù)以及長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，提供變更后穩(wěn)定性研究計(jì)劃，并承諾按照穩(wěn)定性研究計(jì)劃進(jìn)行穩(wěn)定性研究。若涉及，還應(yīng)提供直接接觸包裝材料的相容性研究數(shù)據(jù)[18]。藥品上市后，仍然需要對商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研究，通常前期研究階段的穩(wěn)定性都具有一定的局限性，上市產(chǎn)品的真實(shí)穩(wěn)定性，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)條件下商業(yè)化規(guī)模的樣品進(jìn)行考察。上市后穩(wěn)定性研究主要包括持續(xù)穩(wěn)定性研究和變更/偏差等調(diào)查的穩(wěn)定性研究。持續(xù)穩(wěn)定性研究包括加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，對藥品的包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。若生物制品在獲得上市許可后，在生產(chǎn)、質(zhì)控方面發(fā)生變更，則需對變更前后產(chǎn)品開展穩(wěn)定性可比性分析，評價變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。變更引發(fā)的穩(wěn)定性研究方案需要根據(jù)變更對產(chǎn)品的影響程度綜合確定，需能充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況，可通過進(jìn)行加速或者強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定產(chǎn)品的降解趨勢，對比變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量。如果原液的變更可能會影響制劑的穩(wěn)定性，則應(yīng)同時對原液和制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解和/或加速穩(wěn)定性可比研究和長期穩(wěn)定性考察[19]。生物制品核查穩(wěn)定性研究方面中常見缺陷舉例通過對近年來在生物制品注冊核查及日常檢查過程中有關(guān)缺陷進(jìn)行匯總與分析，發(fā)現(xiàn)主要集中在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案制定與執(zhí)行方面、數(shù)據(jù)可靠性 (異常結(jié)果處置)、檢驗(yàn)過程及相關(guān)記錄規(guī)范性等方面，與化學(xué)藥品注冊核查穩(wěn)定性研究常見缺陷類似[20]，見表 1。
藥品穩(wěn)定性研究貫穿于制品的全生命周期中，對于評價產(chǎn)品質(zhì)量和療效具有非常重要的意義。通過系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究以全面考察其質(zhì)量和療效的變化，探究分子固有穩(wěn)定性，為藥品有效期的制定及后續(xù)生產(chǎn)、儲存、使用等條件提供充分的依據(jù)。
在穩(wěn)定性方案制定和執(zhí)行方面，充分評估產(chǎn)品特性及各個試驗(yàn)因素的影響，制定科學(xué)合理的方案，按照方案設(shè)置相應(yīng)條件并徹底的執(zhí)行；在數(shù)據(jù)可靠性及異常數(shù)據(jù)的處置方面，建立合理的接受標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，必要時采用適宜的統(tǒng)計(jì)方法對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評估，有些數(shù)據(jù)在穩(wěn)定性研究過程變異較小，通常無需對此進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，只需提供簡單的理由即可。對于不同批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)評估批間的一致性，同一批次的產(chǎn)品在不同時間點(diǎn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢分析，對于發(fā)現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)及時、合理的進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)查處置；在檢驗(yàn)過程規(guī)范性方面按照 GMP 中質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)的有關(guān)要求開展，規(guī)范影響的檢驗(yàn)操作及記錄。同時，在產(chǎn)品的不同階段，需根據(jù)各階段的特點(diǎn)和目的，采用不同的穩(wěn)定性考察手段，以期能更好的完成各階段的研究目標(biāo)，對不同階段的產(chǎn)品穩(wěn)定性要求不能一概而論，如在藥品研制階段，尤其是早期研發(fā)階段，其制劑穩(wěn)定性的目的主要用于探索不同處方下藥物的穩(wěn)定性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中會保留變動的空間，已達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康模涣?/span>外，在研發(fā)階段也應(yīng)考慮制品、輔料等與包材相互作用，如包材中硅油對于制劑穩(wěn)定性的影響，是否有輔料的降解作用等，都應(yīng)予以關(guān)注；而以上市申請階段的目的則更多的是驗(yàn)證性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件準(zhǔn)備足夠充分，方案設(shè)計(jì)足夠完善，以證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性可滿足申報(bào)要求；產(chǎn)品上市后進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)屬于是監(jiān)控性試驗(yàn)，用于監(jiān)控已上市產(chǎn)品在效期內(nèi)的穩(wěn)定性，保證已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。生物制品生產(chǎn)企業(yè)或者持有人在開展穩(wěn)定性研究時，結(jié)合生物制品自身產(chǎn)品特點(diǎn)及質(zhì)量管理體系建設(shè)情況，在全生命周期的不同階段，對影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效的各關(guān)鍵因素進(jìn)行充分評估，切實(shí)落實(shí)穩(wěn)定性方案的執(zhí)行，關(guān)注研究過程中出現(xiàn)的異常結(jié)果或趨勢，不斷地提升穩(wěn)定性研究水平，切實(shí)保障藥品的安全。
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