ADC熱潮之后，很多制藥巨頭在布局前沿技術(shù)賽道時(shí)瞄準(zhǔn)了一個(gè)共同的方向——雙抗。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，2024年前9個(gè)月，全球藥企圍繞雙抗藥物達(dá)成了31筆交易，數(shù)量上比之前三年的每一年都要多。

這其中也不乏制藥巨頭的重量級(jí)押注。8月，默沙東以7億美元的首付款將同潤(rùn)生物一款處于I期階段的CD3/CD19雙抗CN201收入囊中。7月，諾華與Dren Bio就髓系細(xì)胞募集雙抗的開發(fā)達(dá)成合作，交易總額達(dá)30億美元。

與此同時(shí)，一些藥企也在加快雙抗藥物的臨床開發(fā)布局。比如阿斯利康在今年接連啟動(dòng)了TIGIT/PD-1雙抗rilvegostomig的4項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，包括聯(lián)合化療對(duì)比K藥的III期頭對(duì)頭研究。

更早下注的玩家已經(jīng)步入收獲。比如，羅氏的眼科雙抗法瑞西單抗已成為其業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的核心驅(qū)動(dòng)，上市第2年的銷售額便輕松突破25億美元。強(qiáng)生的埃萬妥單抗則在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)了重要突破，聯(lián)合蘭澤替尼頭對(duì)頭擊敗奧希替尼，并借此拓展了新適應(yīng)癥。

本文對(duì)制藥巨頭的雙抗產(chǎn)品管線進(jìn)行梳理，并對(duì)管線較豐富的幾家企業(yè)進(jìn)行分析，揭示它們不同的布局重點(diǎn)與擴(kuò)張策略。

在雙抗賽道，羅氏已展現(xiàn)王者風(fēng)采，強(qiáng)大的已上市產(chǎn)品陣容就是其實(shí)力的最好印照。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，全球共有15款雙抗獲批上市，羅氏獨(dú)占4款，與Genmab并列為全球擁有最多上市雙抗產(chǎn)品的藥企。不僅僅是數(shù)量上的領(lǐng)先，這些產(chǎn)品的商業(yè)化成績(jī)亦斐然。立足于已有產(chǎn)品，羅氏徐徐鋪開布局版圖。

艾美賽珠單抗是首個(gè)非凝血因子類血友病藥物，可每4周皮下給藥一次。它巧妙地利用雙抗的作用模式，同時(shí)結(jié)合凝血因子IXa（FIXa）和FX來模擬FVIII的凝血功能。憑借創(chuàng)新性與變革性治療價(jià)值，艾美賽珠單抗逐步“征服”廣大患者，銷售額一路攀升，2024上半年創(chuàng)收21.43億瑞士法郎（約合24.21億美元），是全球銷售額最高的雙抗藥物。

新一代FX/FIXa雙抗RG6512也已推進(jìn)至I/II期臨床階段，其與FIX和FX形成三元復(fù)合物的能力顯著優(yōu)于艾美賽珠單抗，有望以更低的劑量和更長(zhǎng)的給藥間隔實(shí)現(xiàn)突破。繼羅氏之后，諾和諾德也看好血友病雙抗的開發(fā)前景。Mim8的III期研究已傳來捷報(bào)，預(yù)計(jì)年內(nèi)申報(bào)上市。

在血液疾病領(lǐng)域，羅氏還先后推出了兩款CD3/CD20雙抗莫妥珠單抗和格菲妥單抗，形成差異化布局。莫妥珠單抗被設(shè)計(jì)成典型的1:1結(jié)構(gòu)，療效相對(duì)溫和，更適用于惰性淋巴瘤，而格菲妥單抗具有2:1比例的CD20與CD3結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)表達(dá)CD20的惡性B細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的靶向作用，可以攻克侵襲性和難治淋巴瘤。

除淋巴瘤外，羅氏還希望借力雙抗打破多發(fā)性骨髓瘤（MM）的現(xiàn)有格局。針對(duì)發(fā)病率第二高的血液腫瘤，與多數(shù)企業(yè)押注CD3/BCMA雙抗不同，羅氏主要將希望寄托于FCRH5/CD3雙抗cevostamab和GPRC5D/CD3雙抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究顯示，cevostamab針對(duì)三重難治性MM患者的總緩解率（ORR）為67%。

法瑞西單抗是當(dāng)下羅氏增長(zhǎng)勢(shì)頭最強(qiáng)勁的雙抗產(chǎn)品。今年上半年，法瑞西單抗銷售收入幾近翻倍，達(dá)17.94億瑞士法郎（+93%，約20.27億美元），未來銷售峰值或?qū)⒊綆p峰時(shí)期的阿柏西普。

法瑞西單抗的成功不是偶然，這依賴于羅氏在眼科賽道的深厚底蘊(yùn)，此前羅氏已打造出全球首個(gè)應(yīng)用于眼科的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物雷珠單抗。法瑞西單抗同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）兩條不同的信號(hào)通路，獲批了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫三大適應(yīng)癥。與單純抗VEGF療法相比，法瑞西單抗顯著減少了眼部注射給藥頻率，只需每4個(gè)月給藥1次。

眼科賽道，羅氏繼續(xù)向著“進(jìn)一步提高護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”的戰(zhàn)略目標(biāo)前進(jìn)。兩款靶向VEGF的雙抗應(yīng)運(yùn)而生。下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig采用港式給藥系統(tǒng)（PDS）嘗試進(jìn)一步延長(zhǎng)nAMD治療間隔；VEGF/IL-1β雙抗經(jīng)玻璃體內(nèi)給藥，用于治療RVO繼發(fā)黃斑水腫。

羅氏在實(shí)體瘤領(lǐng)域推進(jìn)最快的雙抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，處于II期臨床階段。PD-1與LAG-3的協(xié)同作用已經(jīng)得到充分驗(yàn)證，BMS的雙免療法Opdualag于2022年3月獲批上市。圍繞tobemstomig，羅氏重點(diǎn)開啟了一項(xiàng)單藥或聯(lián)合TIGIT單抗tiragolumab一線治療尿路上皮癌的注冊(cè)性臨床（NCT05645692）。

另有三款CD3雙抗夯實(shí)羅氏在實(shí)體瘤領(lǐng)域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治療肝細(xì)胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具備FIC潛質(zhì)，CLDN6靶點(diǎn)尚未成藥，其開發(fā)過程必定充滿挑戰(zhàn)，今年7月安進(jìn)已終止開發(fā)同靶點(diǎn)雙抗AMG 794。

雙抗的身影也出現(xiàn)在羅氏的神經(jīng)科學(xué)布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是羅氏在阿爾茨海默病領(lǐng)域的一次大膽創(chuàng)新。

從作用機(jī)制上，trontinemab就體現(xiàn)出了與眾不同之處，它運(yùn)用羅氏大腦穿梭技術(shù)（brainshuttle），將靶向Aβ的單抗（gantenerumab）與可以和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）相結(jié)合的蛋白域融合，通過TfR1介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)有效協(xié)助抗體穿越血腦屏障。早期臨床數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)Aβ單抗相比，trontinemab能以相對(duì)較低的劑量（1.8和3.6mg/kg）快速且穩(wěn)健地減少淀粉樣蛋白斑塊。

手握如此豐富的產(chǎn)品管線，羅氏已率先占據(jù)雙抗賽道的競(jìng)爭(zhēng)高地。在不斷地開疆拓土中，羅氏還將繼續(xù)擴(kuò)大優(yōu)勢(shì)。

近幾年，強(qiáng)生以每年推出1款產(chǎn)品的速度在雙抗賽道強(qiáng)勢(shì)崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR雙抗埃萬妥單抗在美獲批EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥，其只需5分鐘給藥的皮下劑型也已申報(bào)上市。

埃萬妥單抗正在搶占奧希替尼的市場(chǎng)份額，后者2024上半年銷售額達(dá)32億美元。MARIPOSA研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼頭對(duì)頭擊敗奧希替尼，顯示出一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變NSCLC的PFS獲益。MARIPOSA-2研究則聚焦奧希替尼耐藥后的未滿足需求。憑借這兩項(xiàng)研究，埃萬妥單抗接連拓展了2項(xiàng)新適應(yīng)癥。

2022年8月，全球首款CD3/BCMA雙抗特立妥單抗首次在歐盟獲批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D雙抗塔奎妥單抗也問世了。這兩款雙抗是強(qiáng)生統(tǒng)治MM業(yè)務(wù)的重要接力產(chǎn)品。

在MM領(lǐng)域，強(qiáng)生早已建立了霸主地位，從FIC蛋白酶體抑制劑硼替佐米到全球首款CD38單抗達(dá)雷妥尤單抗，再到BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽和雙抗，產(chǎn)品護(hù)城河深厚，持續(xù)引領(lǐng)著MM治療手段的演變。MM這塊大蛋糕也有很多玩家競(jìng)爭(zhēng)，僅雙抗這一類型藥物的相關(guān)管線就達(dá)到65項(xiàng)，輝瑞的CD3/BCMA雙抗elranatamab已經(jīng)獲批上市。

對(duì)于后續(xù)的雙抗藥物儲(chǔ)備，強(qiáng)生著重開辟實(shí)體瘤，前列腺癌是強(qiáng)生下一個(gè)進(jìn)攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已進(jìn)入臨床階段。

不過JNJ-8114的一項(xiàng)I期研究（NCT05441501）在今年3月剛剛完成，但卻已消失在強(qiáng)生2024Q1的管線圖中。此前，強(qiáng)生還放棄了另一款治療前列腺癌的CD3/TMEFF2雙抗管線JNJ-8902。

JNJ-8343建立在強(qiáng)生和Zymeworks 2017年的合作基礎(chǔ)上。交易背后，強(qiáng)生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平臺(tái)，其中Azymetric平臺(tái)通過對(duì)IgG樣抗體的重鏈和輕鏈進(jìn)行專有的氨基酸修飾，從而實(shí)現(xiàn)單抗到多抗的轉(zhuǎn)換。

JNJ-9401同樣誕生于合作模式。2021年10月，強(qiáng)生與Xencor就CD3/CD20雙抗plamotamab和CD28雙抗達(dá)成一筆超13億美元的交易。不過并不是所有交易都能走到最后。今年6月，強(qiáng)生已經(jīng)退回了plamotamab的全球權(quán)益。至于CD28雙抗的開發(fā)，除JNJ-9401外，還延伸出了CD28/CD20雙抗JNJ-1493這一產(chǎn)品，劍指非霍奇金淋巴瘤（NHL）領(lǐng)域。

靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，強(qiáng)生于2020年9月啟動(dòng)了該藥物的首次臨床試驗(yàn)（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的臨床足跡擴(kuò)張至中國(guó)，然而在2023年10月強(qiáng)生主動(dòng)終止了這一研究（CTR20222211）。

事實(shí)上，之后強(qiáng)生仍開展了有關(guān)JNJ-8780的臨床試驗(yàn)，不過主要作為聯(lián)合的選項(xiàng)出現(xiàn)。2023年11月，強(qiáng)生啟動(dòng)了JNJ-1493聯(lián)合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的試驗(yàn)（NCT06139406）。雙抗+雙抗甚至三抗的組合，還是一個(gè)待驗(yàn)證的新方向，也期待強(qiáng)生的突破。

血液疾病領(lǐng)域，強(qiáng)生還布局了一款潛在FIC雙抗JNJ-9968，用于治療骨髓纖維化。該藥物靶向CD3/CALR，而CALR（鈣網(wǎng)蛋白）是一個(gè)極其新穎的未成藥靶標(biāo)，全球在研藥物也僅有4款。有研究^[1]證實(shí)，暴露在表面的CALR可以作為NK細(xì)胞的內(nèi)源性激活劑，向骨髓細(xì)胞傳遞強(qiáng)大的促吞噬信號(hào)，協(xié)調(diào)先天免疫監(jiān)視的各個(gè)方面。

在自免領(lǐng)域，強(qiáng)生也扎下了較深的根基，烏司奴單抗、英夫利昔單抗、古賽奇尤單抗、戈利木單抗等生物制劑每年為其帶來了可觀的業(yè)績(jī)?cè)隽俊乃幬镱愋蛠砜?，這些產(chǎn)品都屬于單抗，自免領(lǐng)域雙抗藥物的迭代也在推進(jìn)中。

靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治療特應(yīng)性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月啟動(dòng)。一年后，強(qiáng)生又以8.5億美元現(xiàn)金收購(gòu)了聚焦于免疫學(xué)的Proteologix，目的就是豐富自免雙抗管線。收購(gòu)而來的IL-13/TSLP雙抗PX128和IL-13/IL-22雙抗PX130均處于臨床前階段，兩者主要適應(yīng)癥都覆蓋了AD。

針對(duì)AD，強(qiáng)生全球免疫療法負(fù)責(zé)人David Lee認(rèn)為雙抗有“實(shí)現(xiàn)最佳疾病療效的機(jī)會(huì)”^[2]。AD是一種異質(zhì)性疾病，不同的患者亞群有不同的致病通路，“目前的AD療法要么僅能抑制單一致病通路且療效有限，要么具有廣泛的免疫抑制作用，但又會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的安全性問題”，而雙抗可以同時(shí)針對(duì)兩種不同的致病通路，可能提供高標(biāo)準(zhǔn)療效和緩解。

強(qiáng)生在雙抗賽道的布局，策略性覆蓋了實(shí)體瘤、血液學(xué)和自免領(lǐng)域這幾個(gè)優(yōu)勢(shì)業(yè)務(wù)板塊。目標(biāo)明確，火力集中，如此步步為營(yíng)之下，強(qiáng)生的收獲是必然的。

阿斯利康在雙抗賽道上的布局漸近收獲期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig這兩款腫瘤免疫（IO）雙抗均已進(jìn)入III期臨床階段，共同瞄準(zhǔn)NSCLC大適應(yīng)癥，也是阿斯利康著重打造的“雙子星”。

在肺癌領(lǐng)域，阿斯利康憑借一個(gè)個(gè)重磅產(chǎn)品持續(xù)引領(lǐng)著臨床治療變革，從一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奧希替尼，PD-L1單抗度伐利尤單抗和HER2 ADC德曲妥珠單抗肺癌適應(yīng)癥的快速拓展，又不斷穩(wěn)固阿斯利康肺癌領(lǐng)導(dǎo)者的地位。阿斯利康與第一三共合力打造的TROP2 ADC藥物Dato-DXd也已申報(bào)上市，嘗試覆蓋非鱗狀NSCLC人群。

有了小分子、單抗、ADC不同類型的產(chǎn)品之后，阿斯利康并沒有停止對(duì)新技術(shù)的追逐，而且它希望立足現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)打出一套更強(qiáng)的組合拳。雙抗就是阿斯利康實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的重要資產(chǎn)。

透視現(xiàn)有的臨床布局，可以發(fā)現(xiàn)阿斯利康為IO雙抗開辟的版圖主要圍繞聯(lián)合治療展開。一方面是IO雙抗與化療的聯(lián)合，可能實(shí)現(xiàn)比PD-1單抗更強(qiáng)的療效。2023年10月，阿斯利康啟動(dòng)了volrustomig聯(lián)合化療一線治療PD-L1表達(dá)＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），頭對(duì)頭K藥。今年10月，阿斯利康又登記了rilvegostomig聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的非鱗狀NSCLC的III期頭對(duì)頭研究（NCT06627647），同樣對(duì)標(biāo)K藥。

在挑戰(zhàn)K藥的道路上，已經(jīng)有先行者取得勝利。在一線治療PD-L1陽性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗相較于K藥實(shí)現(xiàn)了更顯著的PFS獲益。

另一方面，阿斯利康傾力挖掘更具競(jìng)爭(zhēng)力的“IO+ADC”組合。比如，rilvegostomig與Dato-DXd的聯(lián)用。圍繞該組合，阿斯利康已先后啟動(dòng)TROPION-Lung10和TROPION-Lung12兩項(xiàng)III期研究，分別針對(duì)一線治療PD-L1高表達(dá)的非鱗狀NSCLC和輔助治療IB-IIIB期NSCLC場(chǎng)景。

此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治療NSCLC的潛力。Sabestomig已讀出單藥二線治療IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究數(shù)據(jù)（NCT04931654），19例患者中有2例實(shí)現(xiàn)未確認(rèn)的部分緩解（PR）。

值得一提的是，上述雙抗不僅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其進(jìn)擊消化道腫瘤領(lǐng)域的潛在利器。II期GEMINI-Gastric研究顯示，接受rilvegostomig聯(lián)合化療治療的40例HER2陰性胃或胃食管交界腺癌患者的確認(rèn)ORR為52.5%。

靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月從和鉑醫(yī)藥引進(jìn)來的，交易時(shí)其還處于臨床前開發(fā)階段?！巴ㄟ^臨床前資料，我們發(fā)現(xiàn)HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤中表現(xiàn)出強(qiáng)大的潛在功效。”阿斯利康腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith當(dāng)時(shí)表示。敢于在早期就出手押注，也充分說明阿斯利康對(duì)于這款中國(guó)創(chuàng)新資產(chǎn)的看好。

在實(shí)體瘤領(lǐng)域之外，阿斯利康也有兩款雙抗已推進(jìn)至III期臨床階段，即gefurulimab和AZD0486。開發(fā)gefurulimab的主要目的是為涉及末端補(bǔ)體途徑激活的慢性疾病患者提供皮下治療選擇。這是一種迷你雙抗（25kD），由一個(gè)N端白蛋白結(jié)合型VHH和一個(gè)C端C5結(jié)合型VHH通過柔性linker連接而成。如此設(shè)計(jì)的巧妙之處在于，較小的分子量可以帶來更好的滲透性，與白蛋白的結(jié)合能夠延長(zhǎng)其半衰期。

CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12億美元收購(gòu)TeneoTwo獲得。通過單藥或聯(lián)合BTK抑制劑、CD20靶向療法治療，AZD0486有望解鎖濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）等血液腫瘤適應(yīng)癥。今年8月，阿斯利康已經(jīng)啟動(dòng)AZD0486聯(lián)合CD20單抗利妥昔單抗一線治療FL的III期試驗(yàn)（NCT06549595），計(jì)劃招募1005例患者。

隨著4款不同作用機(jī)制的雙抗管線相繼進(jìn)入III期臨床階段，阿斯利康已經(jīng)成為雙抗賽道上實(shí)力不容小覷的明星玩家。結(jié)合聯(lián)合治療的策略打法，這些雙抗可能將與更多已上市產(chǎn)品形成緊密捆綁的關(guān)系，為未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)做好鋪墊。

參考資料：

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