關(guān)鍵詞：仿制藥質(zhì)量控制 對比研究 橋接 工藝研究與驗證

新版《藥品注冊管理辦法》提出了“仿制藥”的概念，其內(nèi)涵與外延跟之前的“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”沒有任何不同，只是定義稱謂的變遷。但事實上，這又絕非單純定義概念的變化，這一概念的提出與其所處的歷史背景密切相關(guān)，是對藥品研發(fā)規(guī)律、藥品質(zhì)量及其形成過程認(rèn)識的不斷深入以及藥品監(jiān)管理念不斷發(fā)展的真切反映，這種理念的提升在新版《藥品注冊管理辦法》中對仿制藥注冊申請的要求中得到了充分體現(xiàn)。其深刻的含義值得進一步深入思考。

一、從“終端控制”到“全程控制”

單從詞義上看，“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的概念凸顯了“標(biāo)準(zhǔn)”，強調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，在把控藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量中的重要作用，但在某些研發(fā)者當(dāng)中曾一度誘發(fā)了“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的意識。在當(dāng)時仿制藥的注冊申報中，樣品制備后按“國家標(biāo)準(zhǔn)”檢驗合格即認(rèn)為是仿制成功的現(xiàn)象較為普遍。

事實上，藥品質(zhì)量不是通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計和生產(chǎn)賦予的，藥品的制備過程即是藥品質(zhì)量形成的過程，藥品質(zhì)量作為藥品的內(nèi)在品質(zhì)要在制備過程結(jié)束后通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強調(diào)終端控制措施的同時，更需關(guān)注制備工藝的條件、參數(shù)等因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確立由各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍組合形成的“設(shè)計空間（Design Space）”，并在生產(chǎn)中按GMP要求付諸實施，以從根本上把控其質(zhì)量。“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出正是在當(dāng)時環(huán)境下糾正注冊申請人和藥物研發(fā)者認(rèn)識和實踐上偏差的一種舉措。

“仿制藥”的概念明確突出了“制”，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，從某種意義上講，此概念的提出體現(xiàn)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的單一終端控制，到強化制備工藝的過程控制，實施藥品質(zhì)量全程控制的發(fā)展和提升。新版《藥品注冊管理辦法》中工藝驗證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、“三合一”等要求的提出正是這種理念在法規(guī)中的體現(xiàn)。

二、“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”與“仿品種首先要關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)”

“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出在當(dāng)時特定背景下確實起到了“糾偏”的作用，但在目前，有些研發(fā)者借此過度淡化了藥品標(biāo)準(zhǔn)在藥物研發(fā)中的重要作用，沒有及時跟進國內(nèi)外同品種質(zhì)量控制的新趨向，致使仿制藥水平未能得到應(yīng)有的提高，雜質(zhì)水平、釋藥特征、晶型、粒度等重要質(zhì)量特征的控制與國際水準(zhǔn)呈現(xiàn)出較大差距；更有甚者，拋開標(biāo)準(zhǔn)搞仿制，甚至樣品達不到國家標(biāo)準(zhǔn)要求時，以“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”為由，毫無道理地“修訂”國家標(biāo)準(zhǔn)使“擬定標(biāo)準(zhǔn)符合樣品要求”。導(dǎo)致了另一極端現(xiàn)象的出現(xiàn)。

毋庸置疑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管藥品質(zhì)量的重要手段，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要素及其把控藥品質(zhì)量的理念、方法、措施等是世界各國藥學(xué)工作者在藥品科研、生產(chǎn)、監(jiān)管和臨床應(yīng)用方面長期實踐探索和理論探討的結(jié)晶和共識；藥品研發(fā)是一項多專業(yè)參與的系統(tǒng)工程，具有長期性和復(fù)雜性，其研發(fā)歷程是一個在安全性和有效性試驗結(jié)果引導(dǎo)下不斷提升藥品質(zhì)量的過程，質(zhì)量分析數(shù)據(jù)與安全性、有效性信息之間的關(guān)聯(lián)性是建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是其安全性、有效性、質(zhì)量控制信息的高度體現(xiàn)，既包含了該藥物具體特征的質(zhì)控要求，也在某種程度上反映了該類藥品質(zhì)量控制的普遍要求，一則完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是該品質(zhì)量特征共性與個性的辯證統(tǒng)一。

在“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來，通過求證產(chǎn)品質(zhì)量特征與安全有效性以及工藝條件和參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)間關(guān)聯(lián)特性，確立“設(shè)計空間”并探求最佳參數(shù)范圍，方可從生產(chǎn)過程確保產(chǎn)品質(zhì)量，因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段絕非僅在藥品生產(chǎn)的終點起作用，在藥品研發(fā)整個過程中都發(fā)揮著“質(zhì)量顯示器”的重要作用，“質(zhì)量源于設(shè)計、過程決定質(zhì)量、檢驗揭示品質(zhì)”將是藥品研發(fā)過程中科學(xué)的世界觀和方法論。

另一方面，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線，截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個產(chǎn)品可以放棄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行檢驗，直接將產(chǎn)品投放市場。在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管中，法定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢結(jié)果是判定其質(zhì)量優(yōu)劣的法定依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證公眾用藥安全有效方面發(fā)揮著不可替代的作用，具有強制性和約束力。

同其它任何事物一樣，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也需要隨科學(xué)的發(fā)展而不斷提高，一般情況下，國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的更新是對該品質(zhì)量控制認(rèn)識的不斷深入、藥品質(zhì)控理念的不斷提升、臨床應(yīng)用中安全性有效性的新變化等重要信息在其質(zhì)量控制中的體現(xiàn)，因而同品種乃至同類品種國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況應(yīng)是藥品研發(fā)和評價中的重要參考。

比如，阿奇霉素及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在國外藥典的早期版本，并未對有關(guān)物質(zhì)做出特別要求，但在目前，歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過3.0%，同時規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；USP31采用HPLC法UV檢測和電化學(xué)檢測兩種方式控制有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量≤2.0%，同時規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在≤0.15%－0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；而中國藥典則仍采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，僅要求最大雜質(zhì)≤2%，其它單個雜質(zhì)≤1%,沒有控制特定雜質(zhì)，無法控制總雜質(zhì)。

可見，仿制一個品種或評價一個仿制藥，首先了解國內(nèi)外同品種或同類品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，跟蹤國際前沿質(zhì)量控制信息，并用于指導(dǎo)研發(fā)和評價，是由“低水平重復(fù)”走向“高水平仿制”的有效途徑之一。

三、“探索性研究”與“對比性研究”

新版《藥品注冊管理辦法》中，“仿制藥”涵蓋的范疇較以前沒有任何變化，但實際上，除新的化合物實體外，其它各注冊分類藥品的研發(fā)和評價思路與仿制藥有很多類似之處，或歸之為廣義的“仿制藥”，與國外所謂“非專利藥”概念基本類似，只不過與“仿制藥”不同的是要仿制的不是與上市藥品完全一致的品種，在劑型、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑等方面與上市產(chǎn)品有所不同，根據(jù)這種“不同”的程度而劃分為不同的注冊分類。仿制型藥物的研發(fā)實質(zhì)上即是以上市產(chǎn)品為基礎(chǔ)，評估、求證這種“不同”會給其臨床應(yīng)用帶來多大影響，以相應(yīng)的研究工作來證明這種“不同”在安全性和有效性方面不會產(chǎn)生負面影響，以便橋接上市產(chǎn)品的相關(guān)信息。

如注冊分類3品種，因用藥人群由國外變化為國內(nèi)，研究中除對比研究其物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量特征與國外上市產(chǎn)品是否“一致”之外，還要通過人體藥代、驗證性臨床試驗等來求證其體內(nèi)過程是否存在種族差異等，以保證其在國內(nèi)上市的安全有效和質(zhì)量可控。

就研發(fā)工作的總體思路而言，創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明其安全有效性；仿制藥則是通過與上市產(chǎn)品的對比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。探索性研究和對比性研究是藥品研發(fā)中兩種不同類型的思維模式，在藥物研發(fā)中往往結(jié)合運用，而不是獨立實施。事實上，即使仿制藥也難以與上市產(chǎn)品完全一致，其間的差別，如出現(xiàn)的新雜質(zhì)等情況，則需用探索性研究的思路求證其安全性以及可接受的限度；創(chuàng)新藥的安全有效性往往也是通過與已上市產(chǎn)品的“對照”或“對比”研究而得到確認(rèn)的。

因此，并非創(chuàng)新藥只適用探索性研發(fā)思路，仿制型藥物只適用對比性研發(fā)思路，尤其在我國，市售藥品的上市背景和上市基礎(chǔ)存在較大差異，如地標(biāo)升國標(biāo)品種與進口藥之間，在有些品種的仿制研究中可能需要更多的“探索性研究”以充分把握其安全有效和質(zhì)量可控的屬性。

四、“立題合理性”與“仿制基礎(chǔ)的可靠性”

仿制藥的研發(fā)要不要考慮“立題依據(jù)”？答案在某種程度上曾是不明確的，認(rèn)為已上市藥品經(jīng)過了監(jiān)管部門的審評審批，其有效性和安全性已經(jīng)過大規(guī)模臨床應(yīng)用的驗證，即“存在即是合理”，仿制研究只需關(guān)注其一致性，立題依據(jù)不是需要考慮的問題。事實并非完全如此，首先，我國藥品上市的監(jiān)管走過了一個逐步完善過程，藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控也在不斷完善當(dāng)中，市售藥品的上市基礎(chǔ)和背景參差不齊，以往臨床使用中的ADRs是否得到有效監(jiān)控沒有確切答案，因此，有些品種的仿制研發(fā)需要進行必要的上市基礎(chǔ)和背景的分析、藥物流行病學(xué)的充分調(diào)研、ADRs的統(tǒng)計分析甚至必要的非臨床基礎(chǔ)研究等作為立題研發(fā)的支持。

其次，任何一個藥物的上市都是風(fēng)險\利益綜合權(quán)衡的結(jié)果，這種利弊權(quán)衡具有一定的歷史性，與當(dāng)時歷史背景密不可分。如注射用鹽酸米諾環(huán)素上市于上世紀(jì)70年代初，在當(dāng)時抗感染藥物選擇范圍有限的情況下，盡管本品不良反應(yīng)發(fā)生率高（11.7％－83.3％），但經(jīng)利弊權(quán)衡，作為治療某些感染的“孤兒藥”仍存在批準(zhǔn)上市的必要性，為確保安全性，嚴(yán)格控制了其臨床使用：僅在口服劑量無法達到或不能耐受時腸外使用，避免快速給藥；如有可能，盡量替換為口服。但目前，已有較多安全高效抗感染藥物可供選擇，部分國家該品種已撤市的情況下，沒有必要耗費大量資源再研發(fā)批準(zhǔn)一個存在較大安全性隱患的藥物上市。新版《藥品注冊管理辦法》第83條明確規(guī)定：已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。值得予以充分關(guān)注。

參比品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致質(zhì)量等同時，參比品的選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至放大，嚴(yán)重桎梏仿制水平的提高。一般來講，建議首選已進口原研產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進口原研產(chǎn)品的，有必要對市售品進行質(zhì)量對比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。

人體生物等效性試驗與質(zhì)量對比研究的參比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅實的基礎(chǔ)，某些情況下還可規(guī)避人體試驗中的安全性風(fēng)險，驗證相關(guān)質(zhì)控項目（如釋放度、溶出度等）的體內(nèi)外相關(guān)情況。

五、工藝研究與工藝驗證

新版《藥品注冊管理辦法》對仿制藥工藝研究和申報程序提出了一些新要求，工藝驗證、生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查、“三合一”等要求的提出，使得仿制藥工藝研究工作全部前置，申報工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對接，申報前即應(yīng)完成在實際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗證，這對于保證質(zhì)量研究與臨床研究用樣品與大生產(chǎn)樣品質(zhì)量一致，確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品等方面具有重要意義。

新藥研究具有明顯階段性，初始階段，以打通路線，拿到目標(biāo)化合物為主要目的，甚至不計成本，通過對目標(biāo)化合物藥理毒理等方面的篩選，確定了其開發(fā)價值后，隨著研究工作的推進，會對制備工藝不斷優(yōu)化，進而通過放大試驗與工藝驗證實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；仿制藥的工藝研究因其目的明確，階段性研究工作較為集中，打通工藝、優(yōu)化工藝、放大試驗與工藝驗證集中在同一時間段完成。

因此，研究資料應(yīng)以中試以上規(guī)模的工藝研究資料為主要內(nèi)容，研究內(nèi)容相當(dāng)于新藥研究中不同研發(fā)階段工藝研究的縮影，包括：制備工藝的選擇、工藝的優(yōu)化及過程、工藝控制參數(shù)的確定、工藝數(shù)據(jù)的積累、工藝放大研究與工藝驗證以及工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量特征的關(guān)聯(lián)性。

小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。因此，需要關(guān)注小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)是否進行了驗證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與樣品抽檢是否合格，同時需要了解并說明確保每個工藝步驟成功的過程控制的要素有哪些？商業(yè)化規(guī)模與申報資料中批次的規(guī)模相差有多大？儀器、設(shè)備是否采用相同的設(shè)計和操作原則？工業(yè)生產(chǎn)中如何通過工藝參數(shù)的控制和GMP的實施來保證產(chǎn)品質(zhì)量等。工藝路線及反應(yīng)條件是終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等質(zhì)量特征的決定因素，因此對于原料藥仿制，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、是否適合大生產(chǎn)等方面進行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)分析等方面綜合考慮。

具體研究中，通常以“質(zhì)量風(fēng)險分析（Quality Risk Analysis，QRA）”的方式來對工藝進行優(yōu)化與驗證。包括：關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Quality Attributes，CQAs）的評估以及可接受的操作范圍；輔料、原料藥、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評價及其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響；每個工藝步驟的評估、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟的確定以及可接受操作范圍的制定。盡量降低放大與驗證過程中的失敗風(fēng)險。一般說來，工藝驗證包括粗放度（Robustness）驗證和重現(xiàn)性（Reproducibility）驗證，前者采用三個生產(chǎn)批次進行，其中一批是在已確定好的最佳參數(shù)點上進行生產(chǎn)，另兩批分別在所確定的參數(shù)范圍的上下限上進行。目的是考察生產(chǎn)工藝在一定的范圍內(nèi)變動時，是否仍能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。后者則是均按照最佳的參數(shù)進行連續(xù)生產(chǎn)，批次根據(jù)工藝的復(fù)雜程度而定。

六、橋接的研究思路、對比的研究策略

仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的藥品，通過與上市產(chǎn)品的對比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性，化學(xué)結(jié)構(gòu)一致、質(zhì)量等同是這種橋接的前提和基礎(chǔ)，因此，新版《藥品注冊管理辦法》明確提出了與上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究的要求。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性包括分子結(jié)構(gòu)（骨架結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)型）、聚集狀態(tài)（晶型、結(jié)晶溶劑等）等方面的一致；質(zhì)量特征的等同性需要重點求證雜質(zhì)組成、粒度分布、制劑性能、釋藥特征等主要質(zhì)量特征的等同性。

有關(guān)物質(zhì)的對比不僅僅靠保留時間的比較確認(rèn)其雜質(zhì)的一致性，還要通過LC-MS、LC-DAD等手段，結(jié)合其色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收特征，條件允許時，可通過雜質(zhì)對照品的加和試驗等手段等，綜合說明其物質(zhì)一致性。對于難溶性藥物的固體口服制劑以及調(diào)釋制劑，其溶出度（釋放度）的研究應(yīng)能說明其體外釋藥特征的“一致”或“等同”，并推測其體內(nèi)釋藥特征的等同，以減少人體生物等效性研究中的風(fēng)險，尤其對于如果其體內(nèi)釋藥特征與上市產(chǎn)品不等同會導(dǎo)致安全性隱患的品種來講，這些研究更有必要，還需要進行動物藥代的對比研究，以進一步規(guī)避人體研究中的風(fēng)險。

體外溶出度（釋放度）研究中僅僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行單一測定方法的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對比是不夠的，還需進行水、pH值3和pH值6.8緩沖液等溶劑中的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對比，并以統(tǒng)計學(xué)方法求證溶出參數(shù)（如f因子、weibull分布函數(shù)的尺度參數(shù)、位置參數(shù)和形狀參數(shù)）、釋藥模型間的差異，通過綜合分析，探求其釋藥行為的一致性。

需要說明的是，一些上市基礎(chǔ)較差的品種，如穿琥寧、炎琥寧、新魚腥草素鈉、呋芐西林等注射劑，雖上市已久，但當(dāng)時的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗證，加之，沒有國外用藥經(jīng)驗和質(zhì)量控制方面的參考，以往國內(nèi)臨床用藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不完善，其本身引發(fā)的不良反應(yīng)是否被人們充分掌握難以確定，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等的相關(guān)規(guī)定，研發(fā)中仍以上市產(chǎn)品的雜質(zhì)水平作為其合理性的參照顯然是不夠的。

對比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性。尤其對于制劑來講，處方組成與上市產(chǎn)品不完全相同，即主藥所處環(huán)境不同，其降解動力學(xué)是否存在差異需要研究求證。經(jīng)過穩(wěn)定性的對比研究（影響因素試驗、加速試驗等），主藥化合物與輔料進行充分的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個數(shù)及含量等方面的對比，分析其降解動力學(xué)的異同，考證動態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅實基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。