[摘要] 為提高已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請申報的審評質(zhì)量和效率，本文結(jié)合近年補(bǔ)充申請審評經(jīng)驗，總結(jié)了已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請申報資料存在的常見問題，并對補(bǔ)充申請申報資料的撰寫提出相關(guān)建議。同時結(jié)合審評中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝研究以及質(zhì)量研究等方面，對變更研究中存在的常見問題進(jìn)行歸納，以期為相關(guān)研發(fā)者提高申報資料以及變更研究的質(zhì)量提供參考。
隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)、設(shè)備、科技成果越來越多地應(yīng)用于藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，極大促進(jìn)了制藥行業(yè)創(chuàng)新及持續(xù)改進(jìn)，同時由于持有人不斷加強(qiáng)質(zhì)量保證和改善藥品供應(yīng)等因素，變更在藥品全生命周期管理中是常態(tài)，也是客觀必然［1－2］。按照《藥品注冊管理辦法》，變更原藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件所載明的事項或者內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對變更進(jìn)行充分研究和驗證，充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并按照變更程序提出補(bǔ)充申請、備案或者報告。其中對于藥品生產(chǎn)過程中的重大變更、藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險的其他內(nèi)容的變更、持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可以及國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要審批的其他變更，申請人應(yīng)當(dāng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)提出補(bǔ)充申請，經(jīng)批準(zhǔn)后實施［3］。近些年，藥審中心受理的需要技術(shù)審評的補(bǔ)充申請(不含一致性評價)申報數(shù)量呈上升趨勢，且申報數(shù)量較大，約占藥審中心受理的需技術(shù)審評注冊申請總量的1/3［4］。補(bǔ)充申請變更研究的完善程度以及申報資料撰寫的質(zhì)量不僅影響變更事項是否能夠順利或盡快獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批，同時也影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評效率和質(zhì)量。本文根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求的通告(2021年第15號)》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等對已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請的申報資料及變更研究的相關(guān)要求，并結(jié)合近年審評工作經(jīng)驗，梳理和分析了補(bǔ)充申請藥學(xué)申報資料和變更研究的常見問題，提出相關(guān)建議，以期為相關(guān)研究者完善變更研究和提高申報資料質(zhì)量提供參考，同時有助于進(jìn)一步提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評效率和質(zhì)量。1、藥學(xué)申報資料常見問題分析
2007年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施的《藥品注冊管理辦法》(食品藥品監(jiān)管局令第28號)以附件4的形式規(guī)定了藥品補(bǔ)充申請注冊事項及申報資料要求，其中對于藥學(xué)研究資料是根據(jù)注冊事項的不同要求，按照所附申報資料項目表要求提供相應(yīng)的藥學(xué)研究試驗資料。2014年6月，由于補(bǔ)充申請的申報數(shù)量一直較多，為進(jìn)一步規(guī)范補(bǔ)充申請的研究，同時提高補(bǔ)充申請的審評質(zhì)量和效率，藥審中心在官網(wǎng)上以電子刊物的形式發(fā)布了《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》，包括原料藥生產(chǎn)工藝變更主要研究信息匯總模板、口服固體制劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注射劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更主要研究信息匯總模板、規(guī)格變更主要研究信息匯總模板、注射劑包裝材料和容器變更主要研究信息匯總模板等。2017年8月，為規(guī)范和指導(dǎo)已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第140號)［5］，該指導(dǎo)原則在2008年版藥學(xué)變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述化學(xué)原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更時應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗證工作，并對提交的藥學(xué)申報資料等信息提出了相關(guān)要求。2017年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品注冊受理審查指南(試行)的通告》(2017年第194號)附件6的藥品補(bǔ)充申請受理審查指南(試行)中，要求補(bǔ)充申請按照《藥品注冊管理辦法》及原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年第80號通告的規(guī)定，提供符合要求的申報資料［6］。隨著《藥品注冊管理辦法》(2020年版)的實施，我國對上市后藥品變更管理制度進(jìn)行調(diào)整，2021年2月10日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求的通告》(2021年第15號)［7］，對化學(xué)藥品變更事項及申報資料進(jìn)行了相關(guān)要求，其中對于5號藥學(xué)研究資料，需要按照國家藥品監(jiān)管部門公布的已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對各類變更事項的具體要求分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗資料和文獻(xiàn)資料以及必要的原注冊申請相關(guān)資料。同日，藥審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品變更受理審查指南(試行)》(2021年第17號)［8］，要求按照《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》等規(guī)定，提供符合要求的申報資料，目錄及項目編號不能改變，對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料時項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“不適用”并說明理由。上述內(nèi)容為目前對已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請申報資料的總體要求。1.2 藥學(xué)申報資料撰寫的總體思路和主要內(nèi)容補(bǔ)充申請藥學(xué)申報資料的撰寫要體現(xiàn)“在變更風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，開展相應(yīng)的研究與驗證，評估變更對安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。首先需要說明為什么要變更、變更了哪些事項和內(nèi)容，接著評價變更的合理性以及評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更風(fēng)險等級，再按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的要求，根據(jù)變更具體情形并結(jié)合品種特點開展相關(guān)變更研究和驗證，最后對研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，確定變更實施的可行性［9］。藥學(xué)研究資料主要是申請人對變更上述方面的闡述和呈送，監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要基于申請人提交的藥學(xué)研究資料進(jìn)行藥學(xué)研究方面的技術(shù)審評，并進(jìn)行相關(guān)的行政審批。一般而言，藥學(xué)申報資料主要包括品種概述、立題合理性、變更內(nèi)容及變更理由、變更研究等4個部分:① 品種概述的內(nèi)容主要包括同品種上市背景信息、申報品種獲準(zhǔn)上市的信息和變更事項的簡述。② 立題合理性部分主要是申請人根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評價。③ 變更內(nèi)容及變更理由部分主要是寫明此次補(bǔ)充申請涉及變更內(nèi)容和原因，說明是否有關(guān)聯(lián)變更以及關(guān)聯(lián)變更的具體事項和理由，建議以列表方式體現(xiàn)變更前、變更后、主要變化及原因等信息。④ 變更研究部分是藥學(xué)研究資料的核心內(nèi)容，首先需進(jìn)行變更的合理性評價和風(fēng)險分析，即申請人根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險分析，評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更的合理性以及變更風(fēng)險等級;其次為變更研究具體內(nèi)容，應(yīng)全面呈現(xiàn)針對此次變更設(shè)計并開展的相應(yīng)研究工作，并在變更研究的基礎(chǔ)上對研究結(jié)果進(jìn)行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等各方面，確定變更實施的可行性［9］。1.3.1 注冊申請表及證明性文件方面存在的相關(guān)問題監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要依據(jù)申請人填報的補(bǔ)充申請表(以下簡稱申請表)中的申請事項分類和補(bǔ)充申請的內(nèi)容對補(bǔ)充申請進(jìn)行技術(shù)審評和行政審批。申請人在填寫申請表時，需關(guān)注申請事項分類、補(bǔ)充申請的內(nèi)容與申報資料保持一致，涉及關(guān)聯(lián)變更事項和內(nèi)容也需體現(xiàn)在申請表中。例如，大容量注射液變更藥品包裝材料和容器，在原玻璃瓶裝的基礎(chǔ)上增加多層共擠輸液用袋包裝可能引起的關(guān)聯(lián)變更包括灌封和包裝等生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備及說明書內(nèi)容等發(fā)生變更，其關(guān)聯(lián)變更事項和內(nèi)容應(yīng)一并填入申請表。對非關(guān)聯(lián)的多項變更，由于各項變更的審評結(jié)論可能有所不同，建議分別填報以免影響申請人某些變更事項的實施。另外，按照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》，持有人如果申請變更實施過渡期(涉及藥品安全性變更的事項除外)，應(yīng)當(dāng)在提出變更的補(bǔ)充申請時承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實施時間，實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月。同時，建議申請人在填寫申請表時，在其他特別申明事項下注明申請變更實施過渡期的相關(guān)信息。在申報資料的1號藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件項下，建議申請人將申報藥品歷次獲得的批準(zhǔn)、備案和報告以及歷次注冊申請不予批準(zhǔn)等相關(guān)信息以列表的形式并按時間順序列出;同時，應(yīng)提供批準(zhǔn)證明文件以及備案、年報相關(guān)證明，如藥品注冊證書、補(bǔ)充申請批件等及其附件(如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝信息表、說明書、標(biāo)簽及其他附件)，使相關(guān)審評員能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。在申報資料的2號證明性文件項下，需要關(guān)注的是對于境外已上市藥品發(fā)生變更，申請人應(yīng)當(dāng)提交其境外上市國家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品變更證明文件、公證認(rèn)證文書及其中文譯文。除涉及變更上市許可持有人、藥品規(guī)格及生產(chǎn)場地外，境外上市國家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，申請人可以依據(jù)當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明［8］。資料撰寫的格式問題中，由于已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求中未對補(bǔ)充申請的5號藥學(xué)研究資料的目錄、項目及編號進(jìn)行統(tǒng)一要求以及化學(xué)藥的變更事項和內(nèi)容情形復(fù)雜多樣，所需開展相應(yīng)變更研究內(nèi)容可能各不相同。因此，目前提交補(bǔ)充申請的5號藥學(xué)研究資料的格式不盡相同，但主要存在2種格式:一種是按照《M4:人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊3項下的格式編號及項目順序撰寫;另一種參考《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第140號)中的變更研究及信息要求或藥審中心2014年發(fā)布的《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》的格式或思路撰寫。為更好地體現(xiàn)變更事項的各自特點，突出變更的研究內(nèi)容，建議申請人按照第2種格式撰寫藥學(xué)研究資料。若申請人按照M4的模塊3撰寫藥學(xué)研究資料，建議關(guān)注以下幾個問題:① 建議在“3.2.S.1(原料藥)”或“3.2.P.1(制劑)”前面增加品種概述、立題合理性、變更內(nèi)容及變更理由、變更的合理性評價和風(fēng)險分析四部分內(nèi)容。② 涉及變更內(nèi)容的章節(jié)，建議在該章節(jié)中增加變更前后的對比列表，以清晰體現(xiàn)變更的具體內(nèi)容。③ 除必要的原注冊申請相關(guān)資料外，藥學(xué)研究資料內(nèi)容應(yīng)主要體現(xiàn)此次變更開展的相關(guān)研究資料，注意不要將變更開展的研究資料與原注冊申報的研究資料混在一起。對于不涉及變更研究內(nèi)容的項目，可在該項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。例如，變更注冊標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請，可在藥學(xué)研究資料“3.2.S.1”，“3.2.S.2”，“3.2.S.3”，“3.2.S.6”或“3.2.P.1”，“3.2.P.2”，“3.2.P.3”，“3.2.P.4”，“3.2.P.7”項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。建議提交變更主要研究信息匯總表。雖已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求中未要求申請人提交變更主要研究信息匯總表，但為更好地服務(wù)申請人以及提高補(bǔ)充申請的審評質(zhì)量和效率，結(jié)合藥品審評工作的實際需要，建議申請人撰寫變更主要研究信息匯總表，作為單獨的一部分在“5.藥學(xué)研究資料”項下進(jìn)行提交。變更主要研究信息匯總表是對藥學(xué)研究資料的抽提和總結(jié)，側(cè)重總結(jié)及分析，應(yīng)包括藥學(xué)研究資料各章節(jié)的充分信息，其作用相當(dāng)于《M4:人用藥品注冊申請通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊2(質(zhì)量綜述)。建議申請人參考藥審中心2014年發(fā)布的《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》及《M4:人用藥品注冊申請通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊2撰寫變更主要研究信息匯總表。同時，在撰寫時建議關(guān)注以下幾個問題:① 撰寫資料需體現(xiàn)“在變更風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，開展相應(yīng)的研究與驗證，評估變更對安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。② 變更主要研究信息匯總表中的數(shù)據(jù)和信息等與藥學(xué)研究資料應(yīng)保持一致，不應(yīng)包含未出現(xiàn)在藥學(xué)研究資料的信息或數(shù)據(jù)。③ 詳略程度適當(dāng)，側(cè)重總結(jié)及分析，結(jié)合研究結(jié)果評估變更是否可接受。2、變更研究常見問題分析
申請人在變更研究時，應(yīng)結(jié)合品種特性、劑型特點和變更的具體情形，參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》、國內(nèi)外藥典以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，設(shè)計并開展相關(guān)研究和驗證工作。因品種特點及變更情形等不同，所需要進(jìn)行的研究工作可能有所不同。因此，在變更研究中存在的具體問題多種多樣，以下將結(jié)合近幾年在補(bǔ)充申請審評中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝變更研究以及質(zhì)量研究等方面，對變更研究中存在的常見問題進(jìn)行分析。申請人申報補(bǔ)充申請的目的主要有提高藥品質(zhì)量、解決實際生產(chǎn)中的問題或改善藥品供應(yīng)等，因此所申報的變更事項和變更內(nèi)容應(yīng)有利于藥品質(zhì)量的保證、提升或?qū)λ幤返陌踩浴⒂行院唾|(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響［10］。變更立題的合理性是申報補(bǔ)充申請通過藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批的前提條件，并對加強(qiáng)藥品的全生命周期管理產(chǎn)生重大影響。某注射液申請變更處方，在原處方基礎(chǔ)上添加抗氧劑亞硫酸氫鈉以降低產(chǎn)品中雜質(zhì)水平。本品擬變更后的處方較參比制劑增加了輔料抗氧劑，不符合注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能減少的一般原則。另外，亞硫酸鹽在一定程度上可能增加誘發(fā)超敏反應(yīng)、誘發(fā)基因突變或破壞遺傳物質(zhì)、器官和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床應(yīng)用風(fēng)險［11］。2.1.2 通過嚴(yán)苛貯藏條件以提高穩(wěn)定性某片劑由于在(30±2)℃/(65±5)%ＲH條件下的長期試驗結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)要求，申請將貯藏條件由“遮光，密封保存”變更為“遮光，密封，在2℃～8℃處保存”，而參比制劑的貯藏條件為“遮光，密封保存”。仿制藥的質(zhì)量和療效應(yīng)與參比制劑一致，包括貯藏條件也是質(zhì)量一致性的評價內(nèi)容，通過嚴(yán)苛貯藏條件以提高仿制藥的穩(wěn)定性，其實是仿制藥的質(zhì)量無法達(dá)到參比制劑的要求。2.1.3 變更內(nèi)容不符合規(guī)范性要求某口服溶液申請將規(guī)格描述由“100mL∶10g”變更為“10%”，根據(jù)《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則(試行)》，液體制劑與半固體制劑等(包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑等)在規(guī)格表述中應(yīng)包含裝量信息，規(guī)格表述為“裝量﹕主藥含量”或“x%［Ng(或NmL)∶Xmg］”［12］，因此擬變更后的規(guī)格描述不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。2.2.1 處方設(shè)計不符合相關(guān)要求某口服溶液申請變更處方，將處方中的抑菌劑由羥苯甲酯和羥苯丙酯變更為苯甲酸鈉，考察了含不同用量(0.05%，0.1%，0.15%，0.2%)的苯甲酸鈉樣品溶液的抑菌效力，結(jié)果表明苯甲酸鈉的濃度為1.0～2.0mg·mL－1時，抑菌效力均符合要求。申請人最終選擇抑菌劑甲酸鈉的用量為1.5mg·mL－1，以提供足夠的抑菌效力。按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則112“抑菌效力檢查法”，制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量，本品擬變更后處方中抑菌劑的用量不符合《中華人民共和國藥典》2020年版相關(guān)要求［13］。某片劑在原規(guī)格10mg基礎(chǔ)上增加5mg，并申請基于10mg的人體生物等效性試驗結(jié)果豁免新增規(guī)格的人體生物等效性試驗。在設(shè)計新增規(guī)格的處方時，片芯重量與原規(guī)格保持一致，為120mg，通過改變活性組分以及某個填充劑的用量來實現(xiàn)規(guī)格的變更。因原規(guī)格中活性成分在制劑中所占重量比例＞5%，不屬于高活性藥物，新增規(guī)格與原規(guī)格的處方不滿足處方比例相似性的要求［14］，不能支持基于大規(guī)格豁免小規(guī)格的人體生物等效性試驗。對于增加規(guī)格的補(bǔ)充申請，由于某些產(chǎn)品原規(guī)格上市時間較早，可能對產(chǎn)品及處方工藝的理解和研究不夠深入，在新增規(guī)格變更研究時，需要對處方工藝等進(jìn)行全面深入研究，必要時對處方工藝、質(zhì)量和過程控制等進(jìn)行改進(jìn)。例如，某維生素類的注射液，原規(guī)格采用除菌過濾的無菌生產(chǎn)工藝，新增規(guī)格研究時，申請人未按照滅菌工藝選擇的決策樹要求對滅菌工藝進(jìn)行篩選考察，直接采用同原規(guī)格的除菌過濾生產(chǎn)工藝。按照《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則(試行)》，只有在理論和實踐均證明即使采用了各種可行的技術(shù)方法之后，藥物活性成分依然無法耐受濕熱滅菌工藝時，才能選擇無菌生產(chǎn)工藝［15］。因此，如果該品種在加強(qiáng)過程控制的條件下能夠耐受濕熱滅菌工藝，新增規(guī)格則應(yīng)采用濕熱滅菌工藝，并及時關(guān)注對原規(guī)格的生產(chǎn)工藝改進(jìn)，進(jìn)行相關(guān)變更研究和注冊申報。對于增加包裝材料和容器同時發(fā)生其他事項變更的補(bǔ)充申請，部分申請人可能會忽視對原包裝材料產(chǎn)品開展相應(yīng)的變更研究。例如，某大容量注射液在原玻璃瓶包裝的基礎(chǔ)上增加三層共擠輸液用袋包裝材料和容器，并將滅菌工藝由殘留概率法變更為過度殺滅法。申請人在申報資料中提供采用新增包材(三層共擠輸液用袋)產(chǎn)品的相關(guān)變更研究資料，包括生產(chǎn)工藝驗證、滅菌工藝驗證、質(zhì)量研究、包材相容性、包裝系統(tǒng)密封性、穩(wěn)定性研究等，但未提供原包裝產(chǎn)品發(fā)生滅菌工藝變更的相關(guān)研究資料，導(dǎo)致變更研究內(nèi)容不全面。原料藥的工藝雜質(zhì)可能來源于起始原料、起始原料引入的雜質(zhì)及其后續(xù)反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物及其后續(xù)反應(yīng)物、反應(yīng)中使用的有機(jī)試劑等［16］，因此原料藥的雜質(zhì)譜與其合成路線及所用的起始原料等密切相關(guān)，合成路線發(fā)生變更可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致。某些原料藥合成路線變更的補(bǔ)充申請，申請人未結(jié)合變更后的起始原料及合成路線等對原料藥的雜質(zhì)譜進(jìn)行全面分析和研究，未結(jié)合雜質(zhì)的研究結(jié)果對原雜質(zhì)的控制策略進(jìn)行相應(yīng)變更或完善，可能導(dǎo)致變更后產(chǎn)品的雜質(zhì)不能得到有效控制。變更研究的重要內(nèi)容之一是考察變更對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，即以關(guān)鍵質(zhì)量屬性為指標(biāo)，對變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。部分申請人僅按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對變更前后樣品進(jìn)行對比研究，未結(jié)合劑型特點及產(chǎn)品特性對未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行考察。例如，某脂肪乳注射液申請人在變更前后質(zhì)量對比研究時，未對部分關(guān)鍵質(zhì)量屬性［如黏度、粒徑及分布(D10，D50，D90等)、Zeta電位等］進(jìn)行考察，不能充分揭示變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的差異。3、結(jié)語
在藥品全生命周期管理中，上市許可持有人應(yīng)通過不斷積累藥品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗，加深對工藝的理解，從而對藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，因此，變更研究對加強(qiáng)藥品全生命周期管理、提升藥品質(zhì)量、保證臨床用藥的安全性和有效性等具有重要影響［17－21］。以上從申報資料及變更研究兩方面對已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請存在的問題進(jìn)行梳理和歸納，以期為相關(guān)研發(fā)者提供參考。同時，提高補(bǔ)充申請申報資料和變更研究的質(zhì)量，對提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評效率和質(zhì)量也有極大促進(jìn)作用。
