“兩法”實(shí)施一周年

　　兩法的頒布實(shí)施，搭建了全新的藥品監(jiān)管法律框架，是我國藥品監(jiān)管領(lǐng)域新的里程碑。

　　法律的生命力在于實(shí)施。兩法自2019年12月1日正式實(shí)施以來，各項(xiàng)制度全面推進(jìn)，特別是上市許可持有人制度作為基本制度、核心制度，是貫穿兩法的一條主線，在鼓勵創(chuàng)新和優(yōu)化資源配置、強(qiáng)化持有人主體責(zé)任方面作用逐步顯現(xiàn)。如何進(jìn)一步釋放制度的紅利，解決實(shí)施過程中的新問題和新挑戰(zhàn)，暢通監(jiān)管路徑，是“十四五”期間應(yīng)當(dāng)研究和關(guān)注的問題，本文對此有一些初步的思考。

 焦點(diǎn)一 藥品上市許可持有人的類型與資質(zhì)

　　什么類型的單位可以成為持有人？這是業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的問題之一。

　　《藥品管理法》規(guī)定，“藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等”。在該條款中，除限定企業(yè)或者藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)外，“等”字涵蓋的范圍比較廣泛?！端幤饭芾矸ā愤€規(guī)定，對申請注冊的藥品，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織技術(shù)審評，并對申請人進(jìn)行三大能力審查，即對質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰M(jìn)行審查，符合條件的，頒發(fā)藥品注冊證書。據(jù)此，藥法對什么類型單位能成為上市許可持有人類型并無嚴(yán)格限制，而是用“能力”審查作為上市許可持有人的必要條件。

　　各省對申請人的“能力”審查標(biāo)準(zhǔn)尚需統(tǒng)一。實(shí)際執(zhí)行中，要求在提交上市申請前，申請人必須申請并獲得《藥品生產(chǎn)許可證》?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，委托他人生產(chǎn)制劑的藥品上市許可持有人，應(yīng)當(dāng)?shù)剿诘厥?、自治區(qū)、直轄市藥監(jiān)管理部門申請辦理藥品生產(chǎn)許可證（B證）。但是，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中第六條對申請藥品生產(chǎn)許可證條件的要求中，是對人員、機(jī)構(gòu)和管理制度的要求。由省局核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》是否等同于三大能力審查，各省要求不盡相同，未來建議予以進(jìn)一步明確并統(tǒng)一要求。從另一個(gè)角度說，境內(nèi)持有人和境外持有人應(yīng)當(dāng)采用相同的條件，對境外持有人如何進(jìn)行能力審查，或者說用什么程序和條件來判斷持有人的能力，也需繼續(xù)探討。

　　明確境外持有人指定的境內(nèi)企業(yè)法人的經(jīng)營者性質(zhì)。目前，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對非生產(chǎn)企業(yè)類型的藥品上市許可持有人核發(fā)B證，對境外持有人并不適用，因?yàn)榫惩獬钟腥瞬荒苈淙肴魏我粋€(gè)省局的管轄范圍。那么，境外持有人的代理人是否需要經(jīng)營資質(zhì)呢？

　　《藥品管理法》規(guī)定，“藥品上市許可持有人為境外企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)由其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人義務(wù)，與藥品上市許可持有人承擔(dān)連帶責(zé)任”。藥法的初衷旨在要求境外持有人指定的境內(nèi)企業(yè)法人代為承擔(dān)法律責(zé)任，避免境外持有人違法時(shí)因?yàn)樵诰惩舛颖芊芍撇谩?/p>

　　當(dāng)前，對境外持有人指定的境內(nèi)企業(yè)法人是否應(yīng)當(dāng)具備經(jīng)營資質(zhì)（藥品經(jīng)營許可證）尚未作出明確規(guī)定。境外持有人，實(shí)際上就是以往的進(jìn)口藥品注冊證持證商。以往，進(jìn)口藥品是由境內(nèi)具有藥品經(jīng)營資質(zhì)的代理商銷售藥品，從兩法的規(guī)定看，并非要求藥品上市許可持有人全部義務(wù)自行承擔(dān)，持有人可以委托生產(chǎn)、委托經(jīng)營、委托部分研發(fā)活動、委托部分藥物警戒活動等等。境外持有人的代理人，實(shí)際上也應(yīng)當(dāng)被允許采取委托方式承擔(dān)義務(wù)，但并不能因此逃避應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的法律責(zé)任。境外持有人在境內(nèi)指定的企業(yè)法人實(shí)質(zhì)為經(jīng)營者，并非生產(chǎn)者，境外持有人指定的境內(nèi)企業(yè)法人本質(zhì)上是責(zé)任代理人，如果其直接銷售藥品，從理論上分析，應(yīng)當(dāng)取得《藥品經(jīng)營許可證》，這個(gè)問題未來建議予以明確。

　　以上兩個(gè)方面，對疫苗上市許可持有人也同樣適用。

 焦點(diǎn)二 關(guān)于藥品上市許可持有人的變更

　　藥品上市許可持有人允許變更，但不能跨境變更。NMPA于1月中旬發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》（試行）（下稱《變更辦法》）中，明確了以下兩點(diǎn)：第一，境內(nèi)持有人之間允許變更，辦法中表述為“轉(zhuǎn)讓藥品”，境外持有人之間允許變更，但無法跨境變更持有人，即不允許跨境轉(zhuǎn)讓藥品，即轉(zhuǎn)讓藥品批準(zhǔn)證明文件。第二，已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，境內(nèi)申請人提交完整注冊申報(bào)資料的，可以申請成為參比制劑。

　　開辟原料藥轉(zhuǎn)讓或原料藥登記人變更的路徑。由于原料藥實(shí)行關(guān)聯(lián)審評制度，《變更辦法》未直接規(guī)定原料藥轉(zhuǎn)讓問題，通常的理解是原料藥沒有實(shí)行持有人制度。然而，持有人（Holder）只是某種證書、許可等的持有者的通用稱謂，并非藥品專屬，在國外，DMF holder也可以叫DMF持有人。到目前為止，原料藥是否允許轉(zhuǎn)讓登記號（或者批準(zhǔn)證明文件）需要進(jìn)一步明確的路徑。由于環(huán)境保護(hù)壓力、資源配置需要等，原料藥或者原料藥廠整廠出售轉(zhuǎn)讓的情況時(shí)有發(fā)生，如果不允許通過轉(zhuǎn)讓方式，則意味著受讓方要重新提交原料藥登記申請，獲得新的登記號，審評時(shí)限可能比補(bǔ)充申請時(shí)間更長。

 焦點(diǎn)三  關(guān)于委托生產(chǎn)與生產(chǎn)地址變更

　　初步明確生產(chǎn)場地變更的監(jiān)管思路。新的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》自2020年7月1日起正式實(shí)施，取消了委托生產(chǎn)單獨(dú)審批，調(diào)整了生產(chǎn)許可證制度。委托生產(chǎn)不再實(shí)行單獨(dú)審批，按照生產(chǎn)地址變更程序辦理，屬于藥品生產(chǎn)許可證許可事項(xiàng)的變更。上述《變更辦法》簡化了非生物制品的生產(chǎn)場地變更程序，由省局負(fù)責(zé)現(xiàn)場檢查和審批《藥品生產(chǎn)許可證》中的地址變更，而生物制品變更生產(chǎn)場地則在變更《藥品生產(chǎn)許可證》后，屬于重大變更的報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施。

　　探索允許部分委托生產(chǎn)模式。目前，相關(guān)法律法規(guī)文件中對部分委托生產(chǎn)無非常細(xì)致的規(guī)定和要求。隨著社會化生產(chǎn)和專業(yè)化分工的發(fā)展，藥品生產(chǎn)過程分散場地有利于生產(chǎn)成本降低，尤其適合國際化的生產(chǎn)組織。

　　分散場地模式一般是指加工、包裝、檢驗(yàn)場地等可以分開，場地變更管理也相對靈活。新冠疫情期間，國際上某些制藥公司迅速組織新冠疫苗生產(chǎn)能力的主要方式就是委托生產(chǎn)、合作生產(chǎn)和授權(quán)生產(chǎn)。例如美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）規(guī)定生物制品許可申請（BLA）的申請人若不進(jìn)行生物制品的完整生產(chǎn)過程，可以與一個(gè)或多個(gè)生物制品生產(chǎn)商一起合作生產(chǎn)或者分段生產(chǎn)，也可以委托生產(chǎn)。為進(jìn)一步釋放上市許可持有人制度的紅利，優(yōu)化資源配置，業(yè)內(nèi)對部分委托生產(chǎn)、分段生產(chǎn)和合作生產(chǎn)等模式的期待和呼聲漸高，未來在合適的時(shí)候，建議繼續(xù)完善相關(guān)研究和探索實(shí)施。

　　是否應(yīng)當(dāng)允許企業(yè)接受不同企業(yè)的同品種委托生產(chǎn)。企業(yè)自行生產(chǎn)某種藥品，同時(shí)接受另一企業(yè)委托生產(chǎn)的同一品種，或者同時(shí)接受兩個(gè)以上企業(yè)委托的同一品種的生產(chǎn)，這種情況是否允許？如果不是在藥品行業(yè)（比如在食品行業(yè)），這種情況十分常見，但在藥品行業(yè)，雖然理論上不是問題，實(shí)際執(zhí)行卻可能存在障礙。《變更辦法》發(fā)布后，這一問題的決定權(quán)很大程度上在省局，可能出現(xiàn)各省規(guī)定不同的情況。

 焦點(diǎn)四 有關(guān)跨區(qū)域和跨境監(jiān)管

　　跨區(qū)域和跨境監(jiān)管仍面臨挑戰(zhàn)。從《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》以及《變更辦法》來看，屬地化監(jiān)管是很重要的一環(huán)，境內(nèi)境外的上市許可實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一監(jiān)管路徑仍需更多摸索。雖然，跨省轄區(qū)監(jiān)管的協(xié)調(diào)問題在形式上已經(jīng)得到解決，但跨境監(jiān)管依然有挑戰(zhàn)，境內(nèi)生產(chǎn)和境外生產(chǎn)采取的是截然不同的監(jiān)管路徑。

　　實(shí)際上，在藥品上市許可制度中，對境外生產(chǎn)藥品場地的監(jiān)管并非直接境外管轄，是以在境內(nèi)遞交申請后的資料審評為中心，必要時(shí)開展延伸境外檢查作為主要手段。境外檢查時(shí)，如發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為，也并不直接處罰到境外企業(yè)，而是采取不批準(zhǔn)或者禁止上市銷售、禁止進(jìn)口、發(fā)布警告信或者列入黑名單等處罰措施，這些處罰措施是在境內(nèi)實(shí)施，未跨境，但這些處罰信息公開所產(chǎn)生的影響可能會是跨境的，甚至產(chǎn)生國際性影響。跨區(qū)域或者跨境監(jiān)管最關(guān)鍵的是建立監(jiān)管協(xié)調(diào)機(jī)制，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)和程序，確保檢查結(jié)果公開、互認(rèn)、共享。

　　藥品上市許可持有人制度實(shí)施仍處于探索實(shí)踐之中，相信隨著主管部門各種配套文件的發(fā)布實(shí)施，相關(guān)問題會逐步明細(xì)并得到解決，制度紅利將進(jìn)一步釋放。

（本文作者楊悅系清華大學(xué)藥學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師）

來源：江蘇藥品監(jiān)管