摘要:混懸型滴眼劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的無(wú)菌眼用液體制劑。本文從化學(xué)藥品仿制藥混懸型滴眼劑的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等藥學(xué)方面問(wèn)題進(jìn)行了初步的探討,匯總了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中混懸型滴眼劑開發(fā)過(guò)程中關(guān)鍵研究指標(biāo),以助于業(yè)界對(duì)混懸型滴眼劑仿制藥的開發(fā)。
眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑,其中滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無(wú)菌液體制劑,可分為溶液、混懸液或乳狀液?；鞈倚偷窝蹌┫抵鸽y溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的無(wú)菌眼用液體制劑。混懸型滴眼劑中活性成分以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中,相比溶液型滴眼液,藥物顆?？稍诮悄で澳覝?增加了與角膜的接觸時(shí)間,有利于提高生物利用度[１] 。目前國(guó)內(nèi)外已上市多種混懸型滴眼劑,如氯替潑諾混懸滴眼液、妥布霉素地塞米松混懸滴眼液、妥布霉素氯替潑諾滴眼液、布林佐胺溴莫尼定滴眼液、夫西地酸滴眼液、鹽酸貝西沙星滴眼液等。2023年2月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(ＣＤＥ)發(fā)布了?化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?[２] ,闡述了溶液型滴眼劑藥學(xué)研究的要求。對(duì)于混懸型滴眼劑,原料藥不是以真溶液狀態(tài)溶解于分散介質(zhì)中,相較于溶液型滴眼劑藥學(xué)研究要求,混懸型滴眼劑在處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等方面有其特殊性。
對(duì)于溶液型滴眼劑,ＣＤＥ 發(fā)布的?化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?中,建議仿制藥處方中輔料種類(Ｑ１)和用量(Ｑ２)應(yīng)與參比制劑一致,其中輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的９５％ ~１０５％。對(duì)于與參比制劑中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量、緩沖劑用量和ｐＨ 調(diào)節(jié)劑不同的處方,需標(biāo)注不同之處,闡述選擇的理由,并研究證明上述不同不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性(如滲透壓摩爾濃度、緩沖容量、ｐＨ 值等物理化學(xué)特性)、安全性和有效性。對(duì)于混懸型滴眼劑,與溶液型滴眼劑一致,ＦＤＡ各混懸型滴眼劑個(gè)例指導(dǎo)原則[３－９] 中,建議仿制藥處方中輔料種類(Ｑ１)和用量(Ｑ２)一致,輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的９５％~１０５％。通常,已上市的國(guó)內(nèi)外混懸型滴眼劑說(shuō)明書中公開了輔料的種類。參考ＦＤＡ 公布的說(shuō)明書,表１中列舉了部分混懸型滴眼劑中處方組成。從ＦＤＡ 公布的已上市混懸型滴眼劑處方來(lái)看,混懸型滴眼劑中輔料通常包括潤(rùn)濕劑、助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、ｐＨ 調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等。在混懸型滴眼劑仿制藥的處方開發(fā)過(guò)程中,應(yīng)基于參比制劑公開的說(shuō)明書等信息,確定原料藥及輔料的種類,同時(shí)應(yīng)關(guān)注輔料的型號(hào),尤其是助懸劑等關(guān)鍵輔料的型號(hào),不同型號(hào)的輔料對(duì)混懸型滴眼劑質(zhì)量可能有較大影響。如氯替潑諾混懸滴眼劑采用聚維酮作為助懸劑,而市售聚維酮存在多種型號(hào),一般情況下應(yīng)采用與參比制劑相同型號(hào)的輔料。在對(duì)混懸型滴眼劑處方篩選過(guò)程中,通常以滲透壓摩爾濃度、粒度等作為考察指標(biāo),通過(guò)合適的理化手段,對(duì)輔料的用量進(jìn)行篩選和解析,以達(dá)到輔料的種類和用量與參比制劑一致。
多劑量滴眼劑一般應(yīng)加適當(dāng)?shù)囊志鷦?。?duì)于處方中抑菌劑的用量,在參考參比制劑用量基礎(chǔ)上,參照?中國(guó)藥典?２０２０ 年版(四部)通則１１２１“抑菌效力檢查法”,對(duì)擬定處方的抑菌效力進(jìn)行考察,以確保抑菌效力符合藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定,并在產(chǎn)品整個(gè)生命周期符合質(zhì)量要求。
滴眼劑為無(wú)菌制劑,因此滴眼劑的生產(chǎn)也應(yīng)采用無(wú)菌/ 滅菌工藝。不同于溶液型滴眼劑,混懸型滴眼劑的原料藥混懸于溶液中,通常無(wú)法通過(guò)０.２２μｍ 的濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌。目前,混懸型滴眼劑通常有無(wú)菌生產(chǎn)和滅菌生產(chǎn)兩種不同的生產(chǎn)方式:①無(wú)菌生產(chǎn):由于原料藥無(wú)法通過(guò)濾膜進(jìn)行過(guò)濾除菌,在生產(chǎn)中通常將輔料溶于注射用水,過(guò)濾后制備得到輔料溶液,然后將提前處理的無(wú)菌原料藥加入輔料溶液中,攪拌混合均質(zhì)后,無(wú)菌條件下灌裝得到成品。②滅菌生產(chǎn):滅菌生產(chǎn)通常包括兩種不同的生產(chǎn)方式,即濃溶液滅菌方式和稀配后滅菌方式,兩種方式的不同在于滅菌原輔料種類和滅菌體積的不同。對(duì)于濃溶液滅菌方式,通常將原料藥與部分輔料分散于部分注射用水中,進(jìn)行滅菌,其他輔料和注射用水通過(guò)濾膜無(wú)菌過(guò)濾,然后將滅菌后含有原料藥的濃溶液與無(wú)菌過(guò)濾后的部分輔料溶液混合,均質(zhì)后,無(wú)菌條件下灌裝得到成品。對(duì)于稀配后滅菌方式,通常根據(jù)原輔料性質(zhì),按照一定順序,配制得到最終稀溶液,滅菌后灌裝得到成品。基于以上混懸型滴眼劑的生產(chǎn)工藝,在產(chǎn)品的工藝開發(fā)階段,應(yīng)重點(diǎn)對(duì)原料藥的前處理、原輔料加入順序及方式、無(wú)菌過(guò)濾參數(shù)或滅菌工藝參數(shù)等進(jìn)行考察和研究。對(duì)于原料藥的前處理,原料藥的粒度是混懸型滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,應(yīng)對(duì)原料藥的粒度分布進(jìn)行考察和控制,可采用激光衍射儀等對(duì)原料藥的ｄ(０.１)、ｄ(０.５)和ｄ(０.９)等進(jìn)行測(cè)定和相應(yīng)的控制。如采用微粉化方式對(duì)原料藥進(jìn)行前處理,應(yīng)關(guān)注微粉化后原料藥的晶型變化。對(duì)于無(wú)菌原料藥,可選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)的原料藥或采用輻照等方式對(duì)原料藥進(jìn)行滅菌處理。
對(duì)于混懸型滴眼劑的工藝驗(yàn)證,除連續(xù)３ 批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證外,一般還包括除菌過(guò)濾驗(yàn)證,可參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的?除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南?[１８－１９] 進(jìn)行研究和驗(yàn)證。對(duì)于生產(chǎn)中所用的除菌濾芯,建議單次使用。另外,在生產(chǎn)工藝開發(fā)中,通常應(yīng)對(duì)藥液與生產(chǎn)組件的相容性進(jìn)行研究[２０] ,以確認(rèn)生產(chǎn)組件適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。
原料藥應(yīng)結(jié)合擬定的制劑生產(chǎn)工藝對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制,如粒度分布、晶型、無(wú)菌、微生物限度等。
對(duì)于輔料,除進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制外,通常應(yīng)對(duì)微生物限度進(jìn)行控制。
通常滴眼劑的質(zhì)量屬性包括性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、ｐＨ 值、黏度(如適用)、相對(duì)密度、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無(wú)菌、抑菌劑含量、抗氧劑含量、含量測(cè)定、裝量/ 裝量差異等。對(duì)于混懸型滴眼劑,還應(yīng)關(guān)注原料藥粒度和粒度分布、體外釋放、滴出量、表面張力、沉降體積比、再混懸/ 再分散性、可溶性的藥物量、含量均勻度等。部分研究項(xiàng)目討論如下:①原料藥粒度和粒度分布:原料藥粒度和粒度分布是混懸型滴眼劑中關(guān)鍵質(zhì)量屬性,混懸型滴眼劑質(zhì)量研究通常應(yīng)包含粒度和粒度分布的研究。氯替潑諾混懸滴眼液(規(guī)格:０.５％和０.２％)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用３ 批自制樣品與３ 批參比制劑進(jìn)行粒度與粒度分布對(duì)比,樣品的制備方法和粒度測(cè)定方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證以確保方法的準(zhǔn)確性和可靠性,同時(shí)在方法開發(fā)過(guò)程中應(yīng)考察在不同稀釋條件下對(duì)原料藥粒度和粒度分布測(cè)定結(jié)果的影響,測(cè)定參數(shù)為ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ[ｄ(０.９)－ｄ(０.１) / ｄ(０.５)],采用群體生物等效性(ＰＢＥ)研究的分析方法進(jìn)行ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ 數(shù)據(jù)對(duì)比,基于９５％置信區(qū)間上限判定自制品與參比制劑的生物等效性。②體外釋放:混懸型滴眼劑中原料藥的體外釋放可反映處方和工藝變化,并可能影響藥物的吸收程度。一般情況下,體外釋放方法應(yīng)盡可能模擬實(shí)際臨床的使用場(chǎng)景,并兼顧平臺(tái)期,體外釋放方法開發(fā)應(yīng)包括釋放介質(zhì)種類和體積、取樣時(shí)間點(diǎn)、溫度的選擇等。氯替潑諾混懸滴眼液( 規(guī)格: ０. ５％ 和０.２％)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用３ 批自制樣品與３ 批參比制劑進(jìn)行體外釋放(ＩＶＲＴ)對(duì)比,同時(shí)采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法(如非模型依賴相似因子比較法,ｆ２)對(duì)體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。③滴出量:人的眼睛對(duì)于滴眼液的容量有限,過(guò)高的滴出量會(huì)造成藥物的浪費(fèi),過(guò)低的滴出量可能影響藥物的療效。ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案[２１] 中推薦仿制藥每滴的滴出量應(yīng)在參比制劑滴出量的±１０％范圍內(nèi),且每滴的滴出量應(yīng)為２０~７０ μＬ 范圍內(nèi)。④可溶性的藥物量:通常混懸型滴眼劑中可能會(huì)有微量或少量的原料藥溶于溶液中,可溶性的藥物量除可比較自制品與參比制劑質(zhì)量外,還可反映藥物處方、工藝設(shè)計(jì)的合理性。氯替潑諾混懸滴眼液(１％規(guī)格和０.２５％規(guī)格)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議對(duì)可溶性藥物量進(jìn)行對(duì)比研究。
⑤再混懸/ 再分散性、含量均勻度:再混懸/ 再分散性是混懸型滴眼劑重要質(zhì)量指標(biāo),在質(zhì)量研究中,應(yīng)結(jié)合參比制劑說(shuō)明書使用方法,如使用前是否需搖勻等,對(duì)再混懸/ 再分散性等特性進(jìn)行對(duì)比研究。同時(shí)ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案中建議對(duì)多劑量混懸型滴眼劑含量均勻度進(jìn)行測(cè)定,通常應(yīng)對(duì)滴眼劑瓶上部、中部和底部藥物的含量進(jìn)行測(cè)定,以確證原料藥是否均一地分散且在整個(gè)有效期內(nèi)可被均一地遞送。
混懸型滴眼劑仿制藥,應(yīng)根據(jù)參比制劑所用包材和產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料。原則上,所選擇的內(nèi)包材在對(duì)產(chǎn)品保護(hù)性、功能性方面,應(yīng)不低于參比制劑所用包材。同時(shí)應(yīng)考察產(chǎn)品與包材的相容性,并對(duì)包材的密封性進(jìn)行研究。包材的密封性可參考?化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(試行)?[２０] 開展研究。對(duì)于穩(wěn)定性,應(yīng)結(jié)合包材的特點(diǎn)(如半透性包材等)設(shè)計(jì)相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn),在穩(wěn)定性考察期間,除一般質(zhì)量研究項(xiàng)目外,還應(yīng)對(duì)原料藥粒度與粒度分布、沉降體積比、再混懸/ 再分散性、含量均勻度、抑菌劑含量、抗氧劑含量、失水率等進(jìn)行考察,必要時(shí)應(yīng)考慮對(duì)原料藥體外釋放進(jìn)行考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品通常應(yīng)包括直立放置和倒置(或平放)兩種放置方式。對(duì)于混懸型滴眼劑,ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案中要求,應(yīng)進(jìn)行冷凍/ 解凍熱循環(huán)研究,以評(píng)估運(yùn)輸和處理過(guò)程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響,這些變化可能影響藥品的質(zhì)量。ＦＤＡ 建議該研究由３ 個(gè)循環(huán)組成,溫度在冷凍(－２０℃至０ ℃)和環(huán)境溫度(２５ ℃至３５ ℃)之間循環(huán),累計(jì)最少３ ｄ。在整個(gè)研究過(guò)程中,以及在預(yù)定的周期數(shù)結(jié)束時(shí),應(yīng)對(duì)樣品所有質(zhì)量研究項(xiàng)目進(jìn)行分析,并與參比制劑進(jìn)行比較。
對(duì)于多劑量滴眼劑,還應(yīng)考察其使用中的穩(wěn)定性。
混懸型滴眼劑作為較復(fù)雜的滴眼劑型,其仿制藥的開發(fā)除遵循一般滴眼劑的開發(fā)路徑外,還需關(guān)注其特殊性,如粒度和粒度分布、含量均勻性等。
目前,國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫未發(fā)布專門的關(guān)于混懸型滴眼劑研究的指導(dǎo)原則,仿制藥的開發(fā)存在一定的難度,國(guó)內(nèi)上市的混懸型滴眼劑仿制藥較少,本文對(duì)混懸型滴眼劑仿制藥開發(fā)中相關(guān)的藥學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了探討,以供業(yè)界參考。
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[１０] ＦＤＡ.Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ２１０５６５[ＥＢ/ ＯＬ].２０２０－０４) [２０２４－０５－ １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２０/２１０５６５ｓ００３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
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[１３] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０２０８０３ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( １９９８ － ０３)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/１９９８/２０８０３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１４] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０５０８０４ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２１ － １０)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２１/０５０８０４ｓ０２６ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１５] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０５０８１８ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２２ － ０８)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２２/０５０８１８ｓ００７ｓ００８ｓ０0９ｌｂｌ.ｐｄｆ.
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[１８] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南等３ 個(gè)指南的通告[ＥＢ/ ＯＬ].(２０１８－０７－３１)[２０２４－０６－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｎｍｐａ.Ｇｏｖ.ｃｎ/ ｘｘｇｋ/ ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１８０９１１１７０３０１４３９.ｈｔｍｌ.
[１９] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南( 無(wú)菌制劑) [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０１８ － ０７ － ３１) [ ２０２４ － ０６ － １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ｎｍｐａ. ｇｏｖ. ｃｎ/ ｘｘｇｋ/ ｇｇｔｇ/ ｙｐｇｇｔｇ/ ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１８０９１１１７０３０１４３９.ｈｔｍｌ.
[２０] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布?化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(試行)? 和?化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南( 試行)? 的通告[ＥＢ/ ＯＬ].( ２０２０－ １０－ ２１) [ ２０２４－ ０６－ １６]. ｈｔｔｐｓ:/ /ｗｗｗ. ｃｄｅ. ｏｒｇ. ｃｎ/ ｍａｉｎ/ ｎｅｗｓ/ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/８ａ４ｆ９ｆ１６８４４ｆｂｅｄ６１７ｆ８ｅ８ｅｄ５９４８５ｃ１ｄ.
[２１] ＦＤＡ. Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏpｈｔｈａｌｍｉｃ ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ. [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２３ － １２) [ ２０２４ － ０５ － １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｑｕａｌｉｔｙ－ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ－ｔｏｐｉｃａｌｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ.
(收稿日期:２０２４－０５－２３)
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