近日（12月4日），Merus的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab獲得FDA加速批準其上市，用于治療神經調節(jié)蛋白1融合非小細胞肺癌 (NSCLC) /胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者，商品名為Bizengri。Zenocutuzumab是全球首個獲批的HER3靶向藥，也是FDA批準的首個針對NRG1+PDAC和NSCLC的新療法。Zenocutuzumab是一種HER2/HER3雙特異性抗體，可與表達在細胞表面（包括腫瘤細胞）的HER2和HER3的細胞外結構域結合，抑制HER2與HER3形成二聚體并阻止NRG1與HER3的結合。通過減少細胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信號通路傳導發(fā)揮作用。此外，Zenocutuzumab還能介導抗體依賴的細胞毒性（ADCC）作用。Zenocutuzumab的獲批是基于一項多中心、開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗eNRGy，該項臨床招募了晚期不可切除或轉移性NRG1+PDAC/NRG1+NSCLC患者。在NRG1+PDAC（n=30）患者中，Zenocutuzumab的總緩解率為40%，緩解持續(xù)時間為3.7個月至16.6個月。NRG1+NSCLC患者（n=64）的總緩解率為33%，中位緩解持續(xù)時間為7.4個月。事實上，zenocutuzumab的上市申請此前因CMC問題遭到了FDA延期，在2024年11月5日，F(xiàn)DA將zenocutuzumab的PDUFA目標日期延長了3個月，至2025年2月4日，原來的PDUFA日期是2024年11月4日。不過，Merus應該是很快就解決了CMC方面的顧慮，使得FDA仍然還是在原PDUFA日期前完成了審查。HER3是HER家族成員，自1989年發(fā)現(xiàn)以來已超過30年。研究發(fā)現(xiàn)，HER3在多個癌種中呈現(xiàn)高表達，并且與腫瘤轉移和疾病進展密切相關，是一個潛力腫瘤靶點。不過，由于其細胞內酪氨酸激酶活性極弱，HER3的成藥性一直是個難題，靶向HER3單抗的開發(fā)基本上都以失敗告終，這也為HER3靶向藥的開發(fā)蒙上了一層陰影，但是隨著ADC、雙抗等新技術成熟，HER3的成藥性已大大提高。事實上，如果審批順利，搶先拿下首個HER3靶向藥的應該是第一三共/默沙東的HER3-DXd。在2023年12月22日，FDA基于II期臨床試驗數(shù)據(jù)（HERTHENA-Lung01），受理了HER3-DXd的上市申請，并授予了優(yōu)先審評，PDUFA日期定于2024年6月26日。不過因為第三方生產設施問題，F(xiàn)DA在這一天向第一三共/默沙東發(fā)出了完整回復函（CRL)，暫時拒絕批準上市。此外，在2024年6月17日，BioNTech/宜聯(lián)生物HER3 ADC（YL202/BNT326）的部分I期臨床試驗遭到了FDA擱置，原因是擔憂該藥物在較高劑量下可能給受試者帶來顯著的風險。在2024年8月19日，YL202又獲得了FDA的解除.
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