近日，美國(guó)Protara Therapeutics公司公布了其膀胱癌治療試驗(yàn)的積極早期結(jié)果后，股價(jià)從3.54美元飆升至6.76美元，暴漲近 100%。Protara Therapeutics公司正在開(kāi)發(fā)的主要項(xiàng)目是 在研細(xì)胞療法TARA-002，這是一種化膿性鏈球菌凍干制劑，主要用于治療膀胱癌。這種形式的細(xì)胞療法已經(jīng)成為使用卡介苗（BCG）治療膀胱癌某些階段的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，由于全球需求不斷增長(zhǎng)，卡介苗多年來(lái)一直供不應(yīng)求，這引發(fā)了人們對(duì)開(kāi)發(fā)替代品的興趣。該試驗(yàn)正在評(píng)估膀胱內(nèi) TARA-002（該公司的研究性細(xì)胞療法）對(duì)卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）的高危非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）原位癌或 CIS（± Ta/T1）患者的治療效果。BCG)-無(wú)響應(yīng)或 BCG-Na?ve。BCG 暴露的完全緩解 (CR) 率在 6 個(gè)月時(shí)為 72% (13/18)，在任何時(shí)間為 70% (14/20)，其中 100% (9/9) 的患者在 3 至 6 個(gè)月內(nèi)保持 CR幾個(gè)月。試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但首席執(zhí)行官杰西·謝弗曼表示，這些結(jié)果令人鼓舞，隨著試驗(yàn)范圍的擴(kuò)大，這些結(jié)果應(yīng)該是積極的，迄今為止具有高響應(yīng)率和良好的耐受性。TARA-002細(xì)胞療法臨床數(shù)據(jù)
這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的研究，被稱為ADVANCED-2，招募了高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者，這些患者未接受或?qū)ń槊纾˙CG）無(wú)反應(yīng)，卡介苗是一種免疫療法，用作該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療。試驗(yàn)正在測(cè)試Protara的主要資產(chǎn)TARA-002，這是一種旨在激活腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞并產(chǎn)生促炎反應(yīng)的細(xì)胞療法。數(shù)據(jù)顯示，在BCG暴露的患者中，有13名（72%）在六個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷了CR，這些發(fā)現(xiàn)在達(dá)拉斯舉行的泌尿腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上分享。當(dāng)按BCG暴露對(duì)患者群體進(jìn)行細(xì)分時(shí)，關(guān)鍵的BCG無(wú)反應(yīng)患者群體在六個(gè)月內(nèi)的CR率達(dá)到了100%（4/4），在任何時(shí)間點(diǎn)的CR率為80%（4/5）。該群體旨在成為注冊(cè)性的，并與FDA針對(duì)特定患者群體的草案指南一致，據(jù)Protara稱。在BCG初治患者的驗(yàn)證概念組中，六個(gè)月的CR率為64%（9/14），任何時(shí)間點(diǎn)的CR率為67%（10/15）。公司表示，沒(méi)有患者因不良事件而中斷治療，也沒(méi)有2級(jí)以上的與治療相關(guān)的不良事件?？傮w而言，大多數(shù)不良事件為1級(jí)且短暫，根據(jù)這家總部位于紐約的生物技術(shù)公司，最常見(jiàn)的癥狀與典型的細(xì)菌免疫增強(qiáng)反應(yīng)一致。泌尿美國(guó)研究副總裁、研究調(diào)查員Brian Mazzarella醫(yī)學(xué)博士在公告中表示：“這些令人印象深刻的TARA-002結(jié)果在難以治療的患者群體中顯示出有意義的活性。TARA-002在BCG暴露中的活性，加上其易用性和對(duì)醫(yī)生的低程序負(fù)擔(dān)，使其成為NMIBC患者的一個(gè)令人興奮的潛在治療選擇?！?/span>預(yù)計(jì)生物技術(shù)公司將在2025年中期報(bào)告試驗(yàn)的12個(gè)月數(shù)據(jù)，據(jù)Protara首席執(zhí)行官Jesse Shefferman稱。膀胱癌（NMIBC）是第五大常見(jiàn)癌癥，通常影響70歲以上人群，更常見(jiàn)于男性，也是男性的第四大常見(jiàn)癌癥。如能早期診斷，患者通常會(huì)對(duì)治療作出良好反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率也較高。截止目前，全球僅批準(zhǔn)三款可用于NMIBC患者的二線療法，分別是默沙東的K藥、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。2020年1月8日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，批準(zhǔn)使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda，俗稱“K藥”），治療特定高風(fēng)險(xiǎn)非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者。近幾年，以帕博利珠單抗為代表的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為晚期腫瘤治療帶來(lái)了革命性的變化，通過(guò)提高人體免疫系統(tǒng)的能力來(lái)幫助檢測(cè)和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。它已經(jīng)獲批治療20多項(xiàng)適應(yīng)癥。KEYNOTE-057研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療取得了41%的完全緩解率，該數(shù)據(jù)對(duì)于沒(méi)有資格接受或拒絕接受膀胱切除的難治性高危NMIBC患者來(lái)說(shuō)非常令人鼓舞。2024年1月16日，Ferring Pharmaceuticals公司宣布Adstiladrin現(xiàn)已在美國(guó)全面上市，用于治療伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌(CIS)的高危、卡介苗(BCG)無(wú)反應(yīng)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)成年患者。該藥于2022年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不再有反應(yīng)的NMIBC成人患者的膀胱內(nèi)基因療法。2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Anktiva（N-803）聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者。該藥物預(yù)計(jì)將于 2024 年 5 月中旬在美國(guó)上市。Anktiva是一款白細(xì)胞介素15（IL-15）超級(jí)拮抗劑，有望成為超越免疫檢查點(diǎn)抑制劑的下一代免疫療法。行業(yè)媒體Evaluate預(yù)計(jì)，到2028年，這款免疫療法的銷(xiāo)售額可能達(dá)到近9億美元。ImmunityBio公司執(zhí)行主席黃馨祥和公司首席執(zhí)行官Richard Adcock認(rèn)為，Anktiva的優(yōu)勢(shì)在于能夠誘導(dǎo)“持久性的完全緩解”。與此同時(shí)，幾款已上市的組合藥物還面臨新銳藥企的挑戰(zhàn)。在2024年第一季度拔得歐美融資頭籌的CG Oncology公司（融資額3.8億美元）便是其中之一。該公司的溶瘤病毒療法cretostimogene在大約四分之三接受治療的患者中實(shí)現(xiàn)了完全緩解。2024年5月3日，CG Oncology公司報(bào)告稱，在一項(xiàng)有105名可評(píng)估的NMIBC患者參加的后期試驗(yàn)中，cretostimogene（CG0070）的完全緩解率達(dá)到了75.2%。根據(jù)5月初在美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)年會(huì)上報(bào)告的數(shù)據(jù)，在報(bào)告完全緩解的患者中，沒(méi)有患者必須切除膀胱，29名患者保持完全緩解至少長(zhǎng)達(dá)1年的時(shí)間，另有22名患者等待評(píng)估。沒(méi)有患者報(bào)告3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。CG Oncology公司計(jì)劃在2025年下半年向美國(guó)FDA提交新藥申請(qǐng)。除本身療效可觀外，該公司還計(jì)劃將CG0070與K藥聯(lián)用，提升持續(xù)性療效，預(yù)計(jì)在今年晚些時(shí)候公布數(shù)據(jù)。2019年，樂(lè)普生物獲得CG0070中國(guó)大陸、香港和澳門(mén)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，目前正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展單藥治療NMIBC臨床試驗(yàn)。在CG0070已獲得FDA授予FTD及BTD以及臨床不斷取得突破性進(jìn)展后，樂(lè)普生物在國(guó)內(nèi)的橋接試驗(yàn)也將快速推進(jìn)。Ferring公司的基因療法Adstiladrin也是這一賽道的有力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示，該基因療法在3個(gè)月內(nèi)促使51%的患者達(dá)到了完全緩解。在完全緩解者中，46%的患者在12個(gè)月時(shí)仍保持了無(wú)高級(jí)別復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的則是亞虹醫(yī)藥的全球首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵性/三期臨床試驗(yàn)的NMIBC口服靶向治療藥物APL-1202。在該藥物二線NMIBC適應(yīng)癥折戟后，目前正在開(kāi)展APL-1202另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別為APL-1202單藥治療未經(jīng)治療的中、危NMIBC的三期臨床試驗(yàn)（一線NMIBC適應(yīng)癥）以及APL-1202口服聯(lián)合PD-1替雷利珠單抗作為MIBC新輔助治療的二期臨床試驗(yàn)。2024年1月28日，亞虹醫(yī)藥宣布，該公司在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO GU）上以快速口頭報(bào)告摘要（摘要編號(hào)：632）的形式，首次發(fā)布了APL-1202口服聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）2期臨床試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)。NMIBC賽道已有“藥王”默沙東的K藥、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin，以及ImmunityBio的N-803三款藥物上市在前，新療法能否取得不斷突破，在競(jìng)爭(zhēng)中分的一杯羹，我們拭目以待。
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