目的：進一步提高化學創(chuàng)新藥溝通交流質(zhì)量和效率，加大創(chuàng)新藥研發(fā)支持力度，強化對申請人的技術(shù)指導和服務(wù)。方法：結(jié)合創(chuàng)新藥不同注冊申請階段藥學相關(guān)技術(shù)指南和審評實際，就相關(guān)溝通交流中藥學部分存在的問題提出建議。結(jié)果與結(jié)論：針對化學創(chuàng)新藥不同注冊申請階段溝通交流中的常見問題提出解決路徑及關(guān)注要點，希望能為藥品注冊申請人提供借鑒，同時提升溝通的質(zhì)量和效率，更好地服務(wù)于藥品創(chuàng)新與發(fā)展。
【關(guān)鍵詞】化學藥品；創(chuàng)新藥；溝通交流；審評溝通交流是在藥物研發(fā)與注冊申請技術(shù)審評過程中，申請人與藥審中心審評團隊就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評價指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題所進行的溝通交流，是申請人與審評團隊信息互通的重要橋梁，也是促進藥物創(chuàng)新的重要措施之一。早在2008年，國內(nèi)就建立了溝通交流制度[1-2]。自2015年審評審批制度改革以來，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）已構(gòu)建了多渠道、多層次的溝通交流機制，以鼓勵創(chuàng)新藥的研發(fā)和申報。2021年，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》（國辦發(fā)[2021]16號）指出，優(yōu)化溝通交流方式和渠道，增加創(chuàng)新藥品醫(yī)療器械會議溝通頻次，強化對申請人的技術(shù)指導和服務(wù)。為適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需要，2023年10月藥審中心又召開了改進溝通交流服務(wù)企業(yè)座談會，提出要進一步優(yōu)化工作程序，細化溝通交流資料要求，指導申請人與審評團隊進行更加高效的溝通。同時，藥審中心圍繞溝通交流已開展了多次行業(yè)培訓。申請人應(yīng)充分發(fā)揮主體責任，依法依規(guī)、規(guī)范嚴謹?shù)亻_展溝通交流。
2023年度藥品審評報告[3]顯示，近5年溝通交流接收及辦理數(shù)量均呈逐年上升趨勢（見圖1）。按辦理量統(tǒng)計，2023年藥審中心辦理溝通交流會議申請5549件，在藥物研發(fā)關(guān)鍵階段的Ⅱ類會議占比最高，為54.69%，其中新藥臨床試驗申請前（PreIND）申請、新藥上市許可申請前（Pre-NDA）申請占比分別為23.33%、9.66%[3]。《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》第七條規(guī)定，首次新藥臨床試驗申請前，申請人原則上應(yīng)當向藥審中心提出溝通交流會議申請，并在確保受試者安全的基礎(chǔ)上，確定臨床試驗申請資料的完整性、實施臨床試驗的可行性。《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》指出，在Ⅰ期臨床試驗申請時，藥學審評通常重點關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法，以及臨床前動物安全性評價試驗與后續(xù)人體臨床試驗所用樣品的質(zhì)量可比性等。對于部分風險情形相對較高的品種，如合成多肽、高分子聚合物、多糖、小分子核酸、生物來源提取物、PEG化小分子等結(jié)構(gòu)或制備工藝相對復雜、采用創(chuàng)新技術(shù)的品種，以及其他涉及復雜情況的品種（如藥械組合、特殊治療機理等），提出新藥臨床前溝通交流是有必要的。該階段，由于尚處于早期研發(fā)階段，申請人提供的資料較為有限，提出的問題多比較模糊，如現(xiàn)有研究是否滿足新藥臨床申報要求等。建議申請人就想了解的關(guān)鍵問題具體提出，并盡量提供相對充分的研究數(shù)據(jù)以支持審評人員提供合理化建議。該階段申請人一般可無需參照ICH Q11及其問答（Q&A）要求選擇起始物料。但用于制備臨床試驗樣品的原料藥的起始原料的雜質(zhì)水平不可高于毒理批次原料藥采用的起始原料支持的雜質(zhì)水平。還應(yīng)關(guān)注起始原料與原料藥制備工藝可能引入的毒性溶劑、試劑等的殘留，并按照相關(guān)技術(shù)要求對臨床樣品進行控制。對于一些復雜原料藥（如小核酸、多肽、多糖等）使用的起始物料，鑒于原料藥合成工藝過程控制的復雜性，一般需要有更嚴格的控制，以保證原料藥符合既定質(zhì)量要求?？紤]新藥研發(fā)的一般規(guī)律，現(xiàn)階段可暫不對起始物料和中間體進行完整規(guī)范的質(zhì)量研究，但應(yīng)提供基本的研究驗證資料，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。建議申報Ⅰ期臨床試驗時（特別是涉及復雜原料藥和制劑、復雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報Ⅰ期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風險進行評估。目前部分申請人對復雜制劑提交的產(chǎn)品開發(fā)和工藝信息極為有限，建議對復雜制劑重要的生產(chǎn)步驟、設(shè)備和工藝參數(shù)等進行較為詳細的描述，以便于后續(xù)累積數(shù)據(jù)，為后期可能的橋接提供支持。對于無菌制劑，應(yīng)對無菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細的描述，并且提供無菌保障措施。某固體口服制劑毒理批樣品原料藥為二鹽酸鹽，臨床批樣品原料藥為游離堿，不同的原料藥形式可能導致理化性質(zhì)和體內(nèi)行為的差異，一般需進行體內(nèi)PK橋接研究以確保臨床試驗的安全性。某吸入溶液劑，為了制備成溶液劑提高主藥溶解度，制劑藥液的pH值設(shè)計較低，并且藥液溶劑用量較大。應(yīng)關(guān)注pH較低時可能會引發(fā)嗆咳的風險，單次劑量藥液體積過大，會引發(fā)受試者順應(yīng)性和安全性風險。參照《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗樣品質(zhì)量標準。注意提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學驗證信息（至少包括專屬性、靈敏度等）。提供關(guān)鍵研究批次[包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次]的檢驗報告，關(guān)注質(zhì)量橋接時潛在的安全性風險?，F(xiàn)階段質(zhì)量控制的重點是與安全性相關(guān)的研究和控制，對于關(guān)鍵理化特性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等項目應(yīng)注意數(shù)據(jù)的積累。某口服固體制劑原料藥難溶，臨床批樣品原料藥粒度經(jīng)研磨后，較毒理批未研磨的原料藥樣品粒度明顯降低，可能導致臨床試驗樣品體內(nèi)暴露量增加，進而導致潛在的安全性風險，需進一步評估，應(yīng)關(guān)注毒理批樣品與臨床樣品原料藥粒度分布、給藥形式等的可橋接性。現(xiàn)階段一般來說雜質(zhì)研究信息有限，應(yīng)至少確認雜質(zhì)分析方法的專屬性和檢出能力。如涉及分析方法變更（如采用不同方法測定毒理批和臨床批），需提供橋接研究資料。臨床研究樣品中的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗研究數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。對于致突變雜質(zhì)，應(yīng)參照ICHM7對藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進行預(yù)測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗階段受試者的安全。提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時，提供致突變雜質(zhì)檢測的分析方法以及必要的方法學驗證資料，方法學驗證需關(guān)注專屬性和靈敏度。對于預(yù)期生存期較短的復發(fā)難治的晚期癌癥患者，現(xiàn)階段技術(shù)評價中主要關(guān)注原料藥加雜質(zhì)的整體有效性和安全性，評價的基本技術(shù)要求是臨床試驗起始劑量下的雜質(zhì)攝入水平具有安全性支持依據(jù)。若劑量爬坡試驗中雜質(zhì)攝入水平明顯高于安全性支持水平，申請人應(yīng)在人體試驗劑量爬坡中控制用藥劑量下的雜質(zhì)總量，原則上不超過動物毒性試驗可支持的雜質(zhì)水平，若超過時應(yīng)結(jié)合早期臨床和/或非臨床安全性數(shù)據(jù)進行風險評估。對于晚期癌癥適應(yīng)證，可參照ICH S9執(zhí)行，但當治療人群轉(zhuǎn)變?yōu)楦L生存期的不同人群時，應(yīng)參考ICH M7來進行雜質(zhì)控制。參照《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求開展藥品穩(wěn)定性試驗并提供相關(guān)研究資料。對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗或者使用中穩(wěn)定性試驗的初步研究結(jié)果，關(guān)注配伍過程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒、溶液澄清度等情況，關(guān)注使用中產(chǎn)品光照、氧化等條件下可能產(chǎn)生的新降解雜質(zhì)。穩(wěn)定性研究時應(yīng)關(guān)注考察項目的全面性。如部分申請人未對晶型、手性雜質(zhì)、水分等開展穩(wěn)定性研究，未關(guān)注有關(guān)物質(zhì)增加和含量下降顯示的物料不平衡問題，長期穩(wěn)定性新增超過界定限的雜質(zhì)未提供充分的安全性依據(jù)，特殊制劑未能結(jié)合產(chǎn)品特點考察特殊的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如脂質(zhì)體的zeta電位、pH值、微觀形態(tài)和結(jié)構(gòu)、粒徑等。Ⅰ期臨床試驗申請時，對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，以及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的包材，需按照相關(guān)要求進行關(guān)聯(lián)申報或?qū)⑤o料、包材的研究資料隨制劑一并提交。申請人可首選登記狀態(tài)為A的輔料和包材，如選擇登記狀態(tài)為I的輔料和包材至少應(yīng)提供在國內(nèi)外上市或在研制劑中已有使用的依據(jù)，并提供輔料用量的安全性依據(jù)，如使用生物來源輔料，應(yīng)提供潛在外源因子風險控制和病毒去除和/或滅活的研究及驗證資料。對于擬用于兒童適應(yīng)證的藥品，應(yīng)對輔料種類和用量在適齡人群的安全性進行評估。申請人是創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊申報的責任主體，應(yīng)伴隨臨床試驗的開展，結(jié)合藥物自身特點和前期臨床試驗研究階段積累的認知和生產(chǎn)經(jīng)驗，盡早針對臨床試驗通知書中藥學相關(guān)遺留問題，并對照《創(chuàng)新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南》等技術(shù)要求完善相關(guān)研究。對于工藝復雜和質(zhì)控難度大的原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來源等藥物）、復雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）以及復雜藥械組合產(chǎn)品等，建議申請人在關(guān)鍵臨床試驗前就藥學研究中的關(guān)鍵技術(shù)問題與審評團隊進行充分討論。對于擬采用藥品加快上市注冊程序（如附條件批準程序等）的創(chuàng)新藥，關(guān)鍵臨床試驗前（如Ⅱ期臨床試驗前）的溝通交流也可按如上要求開展，藥學研究計劃應(yīng)與臨床試驗研究計劃相統(tǒng)一。此類藥品申報上市需符合上市申請技術(shù)要求，不因加快程序而降低藥學研究的技術(shù)要求。申請人應(yīng)參照ICH Q11及其問答（Q&A）合理選擇起始原料，與審評團隊討論起始原料選擇的合理性，提供起始原料選擇的相關(guān)支持性研究資料。同一起始原料有多個生產(chǎn)商的，需結(jié)合生產(chǎn)商采用的制備工藝制定相應(yīng)的質(zhì)控要求，應(yīng)關(guān)注不同生產(chǎn)商的起始原料對原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。對于發(fā)酵、提取等來源的起始物料，申請人需參照ICHQ11指導原則評估起始原料選擇的合理性，必要時應(yīng)前延工藝路線，一般應(yīng)將發(fā)酵、提取步驟納入藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范管理。對于結(jié)構(gòu)相對簡單（如氨基酸）或具有較長生產(chǎn)歷史、已在多種原料藥的生產(chǎn)工藝中使用、質(zhì)量屬性已認知充分的發(fā)酵制備物料（如6-APA、7-ACA），在保證質(zhì)量控制滿足要求的前提下，可以參照ICH Q11要求作為起始原料[4]。需注意起始原料的選擇應(yīng)與料藥雜質(zhì)譜的研究與控制相關(guān)聯(lián)，以減少起始原料質(zhì)量對原料藥的影響。該階段，申請人應(yīng)考慮起始原料選擇不合理對后續(xù)注冊進程的影響。提供起始原料選擇的依據(jù)時，應(yīng)綜合考慮ICH Q11及其問答（Q&A）各項要求，結(jié)合起始原料的合成工藝及后續(xù)雜質(zhì)清除轉(zhuǎn)化研究，提供充分的雜質(zhì)研究數(shù)據(jù)和起始原料的質(zhì)量控制信息，注意雜質(zhì)研究應(yīng)有“連貫性”，并且應(yīng)與分析方法相關(guān)聯(lián)，分析方法應(yīng)對雜質(zhì)有足夠的分離檢出能力。該階段是原料藥合成工藝、制劑處方工藝等的基本確定階段。一般建議關(guān)鍵臨床試驗前應(yīng)盡早確定處方工藝、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量等。對于復雜制劑、皮膚外用制劑等，建議關(guān)鍵臨床試驗樣品的產(chǎn)地、處方工藝及生產(chǎn)批量等與申請上市許可保持一致。對于吸入制劑、藥械組合產(chǎn)品，申請上市許可時宜采用與關(guān)鍵臨床試驗相同的給藥裝置。用于關(guān)鍵臨床試驗樣品的處方工藝等如發(fā)生變更，需參照《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術(shù)指導原則（試行）》等相關(guān)要求開展藥學變更研究，充分評估處方工藝變更對制劑質(zhì)量、安全性和可銜接性的影響，必要時考慮開展體內(nèi)橋接研究。鼓勵參照ICH Q6A擬定原料藥和制劑的質(zhì)量標準，用于生產(chǎn)注射劑等的原料藥還應(yīng)關(guān)注微生物限度、細菌內(nèi)毒素。關(guān)注臨床試驗期間質(zhì)量標準的變化情況（包括項目、方法和限度），注意Ⅲ期臨床試驗與Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗質(zhì)量標準的銜接，質(zhì)量標準如發(fā)生變更，應(yīng)參照臨床試驗期間藥學變更指南開展變更研究。關(guān)鍵臨床試驗期間需繼續(xù)積累研究數(shù)據(jù)，完善質(zhì)量標準。建議申請人根據(jù)研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布，采用可靠的檢查方法測定臨床試驗樣品原料藥的粒度和粒度分布，關(guān)注粒度差異對體外溶出和體內(nèi)PK的影響，開展溶出方法區(qū)分力研究，累積關(guān)鍵臨床批等粒度數(shù)據(jù)（包括D10、D50、D90）。建議參照ICH Q3D制定制劑中元素雜質(zhì)評估與控制研究計劃。對于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對洋蔥伯克霍爾德菌群進行研究，制定相應(yīng)的控制策略[5]。申請人應(yīng)根據(jù)藥物pH-溶解度曲線以及制劑質(zhì)量控制的需要，持續(xù)完善溶出度或釋放度方法研究，對溶出度或釋放度研究進行匯總和評估，提供方法選擇的合理性依據(jù)，制定溶出度或釋放度方法區(qū)分力研究方案。制劑輔料種類、用量或生產(chǎn)工藝等發(fā)生重大變更的，需重新評估確認溶出度或釋放度方法的可行性。致突變雜質(zhì)可參照ICH M7開展研究，亞硝胺類雜質(zhì)（NDSRI）需參照亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求[6-9]進行風險評估和必要的研究，制定合理的控制策略。如需特殊操作以保持晶型批間一致性，應(yīng)關(guān)注相應(yīng)的過程控制措施及必要的中間產(chǎn)品控制。關(guān)注制劑生產(chǎn)及儲存過程中晶型穩(wěn)定性研究，關(guān)注晶型檢測方法的專屬性和靈敏度，必要時將晶型訂入質(zhì)量標準。需注意原料藥鹽型變化對晶型的可能影響，應(yīng)加強鹽型的篩選研究。該階段，應(yīng)注意晶型/鹽型研究的充分性，提供晶型轉(zhuǎn)化、鹽型篩選的充分數(shù)據(jù)，盡量避免在關(guān)鍵臨床期后再次變更晶型/鹽型或者部分轉(zhuǎn)晶的情形，一般不建議采用混晶。新藥上市申請前溝通交流是藥品上市許可申請前的重要溝通交流會議，是后續(xù)新藥申請順利審評的重要保障。申請人應(yīng)充分利用前期溝通交流會議解決臨床試驗期間藥學相關(guān)問題，并伴隨臨床試驗的進展，不斷累積對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認知和生產(chǎn)經(jīng)驗，結(jié)合臨床試驗進程制定合理的藥學研究計劃。該階段為藥品整個臨床開發(fā)期間的末尾階段，應(yīng)符合藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的基本原則，關(guān)注各階段樣品質(zhì)量橋接。應(yīng)完整參照相關(guān)技術(shù)要求，解決前期遺留的各類藥學問題以確保滿足上市要求，該階段仍然存在一些問題，如雜質(zhì)譜研究不充分，未能結(jié)合合成工藝和過程控制及降解路徑研究完整全面地論述雜質(zhì)譜。對原料藥及原料藥雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中含仲胺的，應(yīng)參考國際藥品監(jiān)管機構(gòu)（包括WHO等）發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求，對相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)進行風險評估，在風險評估和確認的基礎(chǔ)上，需要時及時與藥理毒理審評團隊溝通確定合理的可接受限度，結(jié)合NDSRI風險評估結(jié)果以及多批次樣品檢測數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性）制定NDSRI合理的控制策略。另外，需注意應(yīng)嚴格按照前期溝通交流意見開展相關(guān)研究，以免影響注冊進程。申請人作為藥物研發(fā)和注冊的責任主體，應(yīng)結(jié)合相關(guān)技術(shù)要求，對擬溝通交流問題進行梳理，提交用于交流的真實、完整的支持性資料，并梳理相應(yīng)階段重點關(guān)注的內(nèi)容，盡量明確待溝通的具體問題，并且不回避研發(fā)中存在的問題，以保證注冊進程有序進行。
