先前已有研究表明人類腫瘤中定植了多種細菌，它們可以影響腫瘤的微環(huán)境，例如引起炎癥或局部免疫抑制。這可能導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)發(fā)生改變，并可能改變對治療的應(yīng)答。但是，腫瘤內(nèi)的細菌本身能被免疫系統(tǒng)識別嗎？

3月17日，來自以色列Weizmann科學(xué)研究所等機構(gòu)的研究人員在Nature雜志上發(fā)表文章證明，細菌蛋白片段（細菌肽）在腫瘤細胞表面被呈遞給免疫系統(tǒng)，并被T細胞識別。這一發(fā)現(xiàn)可能被用于癌癥免疫治療^[1]。

腫瘤抗原能使免疫系統(tǒng)將腫瘤細胞與健康細胞區(qū)分開來。每一個細胞都包含抗原處理機制，使抗原衍生的肽能夠通過細胞表面被稱為人類白細胞抗原（HLA）的特殊分子呈遞給免疫系統(tǒng)。HLA呈遞的被免疫細胞識別的肽稱為表位。

腫瘤抗原分為兩大類：腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異抗原。腫瘤相關(guān)抗原在正常組織和腫瘤中均有表達，因此不易激活免疫應(yīng)答。但如果免疫反應(yīng)增強，就有可能對表達抗原的正常組織產(chǎn)生有害的自身免疫反應(yīng)。盡管如此，由于腫瘤相關(guān)抗原通常存在于多種類型的腫瘤中，因此它們可以成為廣泛應(yīng)用的免疫治療靶點。相比之下，腫瘤特異性抗原僅在腫瘤細胞上表達，因而是針對腫瘤發(fā)動特異性免疫攻擊的理想靶點。新抗原源于癌細胞基因突變，是典型的腫瘤特異性抗原。

黑色素瘤有3種已知的腫瘤相關(guān)抗原，由于其細胞通常攜帶許多基因突變，導(dǎo)致產(chǎn)生新抗原的可能性很高，一直處于腫瘤抗原發(fā)現(xiàn)和腫瘤免疫治療發(fā)展的前沿。因此，這項研究選用黑色素瘤樣本來描述另一種潛在的腫瘤抗原是合適的。

研究人員著手調(diào)查了9例患者的17個黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤的細菌組成，發(fā)現(xiàn)在同一患者的不同轉(zhuǎn)移瘤中細菌的組成非常相似，并且在不同患者的樣本中也發(fā)現(xiàn)了相似性。這表明黑色素瘤中存在常見的特定種類細菌，這與先前報道的針對不同類型癌癥的腫瘤微生物群的研究一致 ^[2]。研究人員還證實這些細菌存在于黑色素瘤細胞中，而不是周圍的細胞外微環(huán)境中。

接下來，他們進一步研究了這些腫瘤細胞內(nèi)細菌肽是否以與其他細胞內(nèi)抗原相同的方式呈遞給免疫系統(tǒng)。借助一種基于質(zhì)譜的免疫肽組學(xué)方法（可以直接檢測HLA呈遞的肽），研究人員進行了HLA多肽組分析。他們從具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和頭狀葡萄球菌（Staphylococcus capitis）中鑒定出11種重復(fù)出現(xiàn)的HLA-I相關(guān)肽，其中5種肽出現(xiàn)在同一患者的不同轉(zhuǎn)移瘤中，6種出現(xiàn)在不同患者中。正如預(yù)期的那樣，患者間共有的重復(fù)出現(xiàn)的肽與這些患者共有的HLA等位基因結(jié)合或包含相同的HLA結(jié)合基序。

研究人員繼續(xù)探索了細菌肽是否由黑色素瘤細胞呈遞，而非由被稱為抗原呈遞細胞（APC）的免疫細胞呈遞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞和APC均能呈遞細菌肽，其中一部分肽被兩者共同呈遞。這表明同一肽既可以通過APC呈遞啟動免疫應(yīng)答，又可以作為腫瘤細胞免疫攻擊的靶點。隨后研究發(fā)現(xiàn)，從黑色素瘤中分離出來的識別HLA呈遞肽的T細胞對鑒定出的細菌肽（包括不同腫瘤和個體之間共有的一些肽）產(chǎn)生應(yīng)答。

總的來說，該研究指出，定植于黑色素瘤的細菌可以進入黑色素瘤細胞，并且它們的肽可以由黑色素瘤的HLA-I和HLA-II分子呈遞。由于這兩類HLA分子在CD8+和CD4+T細胞免疫中都起著核心作用，因此它們有望最終調(diào)節(jié)免疫功能。腫瘤細胞呈遞的細菌肽可能是一種以前未被確認的腫瘤抗原。

不過，還有一些問題需要關(guān)注：首先，作為真正的腫瘤抗原，所鑒定的細菌種類不應(yīng)侵入非腫瘤組織，其肽不應(yīng)被非腫瘤細胞的HLA呈遞。如果檢測到這種情況，這些肽就不能作為免疫治療的靶點。其次，細菌肽似乎相當(dāng)豐富（至少與已鑒定的黑色素瘤新表位的數(shù)量相比是這樣），那為什么人體不能對黑色素瘤產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答呢？為了闡明肽的潛在臨床作用，還需要進一步研究腫瘤顯示的細菌肽與患者信息的結(jié)合。這些數(shù)據(jù)可能有助于研究人員為癌癥免疫治療方法選擇合適的細菌靶點。

最后，由于腸道和腫瘤微生物群可以影響癌癥患者的生存及其對治療的反應(yīng)，這項研究發(fā)現(xiàn)具有特別的相關(guān)性，表明涉及抗原呈遞的機制可能是這些影響的基礎(chǔ)。

參考資料：

[1] Shelly Kalaora et al. Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma. Nature (2021)

[2] Deborah Nejman et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science (2020)

[3] Bacterial peptides presented on tumour cells could be immunotherapy targets（來源：Nature）