ADC由靶向性單克隆抗體、連接子及細(xì)胞毒性有效載荷三部分組成，代表了精準(zhǔn)腫瘤治療的重要方向。理想的ADC藥物需在體內(nèi)循環(huán)中應(yīng)保持穩(wěn)定，精準(zhǔn)遞送至靶細(xì)胞，并在目標(biāo)部位高效釋放細(xì)胞毒性分子^[9]。蘆康沙妥珠單抗作為國內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新ADC藥物，通過其獨(dú)特的分子設(shè)計實現(xiàn)了靶向遞送與強(qiáng)效抗腫瘤活性的有機(jī)結(jié)合（圖2）。

圖2. 蘆康沙妥珠單抗結(jié)構(gòu)

• 蘆康沙妥珠單抗通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端與高親和力人源化抗TROP2單克隆抗體不可逆偶聯(lián)，在毒素端與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（T030）結(jié)合，實現(xiàn)了高達(dá)7.4的藥物抗體比（DAR）值，顯著提升了藥物的遞送效率^[10]。值得注意的是，T030分子中的甲基砜結(jié)構(gòu)提高了藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，確保更多活性分子到達(dá)腫瘤部位。

• 蘆康沙妥珠單抗與腫瘤細(xì)胞表面的TROP2抗原特異性結(jié)合后通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在溶酶體的作用下發(fā)生裂解，釋放出高活性的細(xì)胞毒性分子T030。釋放的T030不僅直接殺傷原靶細(xì)胞，還可透過細(xì)胞膜擴(kuò)散至周圍微環(huán)境，對TROP2低表達(dá)或不表達(dá)的鄰近腫瘤細(xì)胞同樣產(chǎn)生殺傷作用，形成所謂的“旁觀者效應(yīng)”，從而擴(kuò)大了治療范圍^[10]。同時，在腫瘤高代謝所致的酸性環(huán)境中，蘆康沙妥珠單抗連接子可發(fā)生pH敏感裂解，釋放T030，進(jìn)一步產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。

高親和力抗體、良好穩(wěn)定性、高DAR值及三重抗腫瘤作用，成為蘆康沙妥珠單抗強(qiáng)效抗腫瘤的基石，為其發(fā)揮顯著療效奠定理論基礎(chǔ)。

蘆康沙妥珠單抗作為國內(nèi)自主原研的ADC創(chuàng)新藥物，在經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者治療中展現(xiàn)出卓越的療效。2023年1月，蘆康沙妥珠單抗獲NMPA突破性療法認(rèn)定，用于治療EGFR-TKI耐藥后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變型NSCLC。

2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上更新報道了一項蘆康沙妥珠單抗用于經(jīng)治晚期NSCLC患者的I/II期研究數(shù)據(jù)。該研究入組了43例經(jīng)治晚期NSCLC患者，其中22例為EGFR突變患者，63.6%患者接受過化療，45.5%患者接受過三代EGFR-TKI治療。中位隨訪時間17.2個月，EGFR突變患者療效表現(xiàn)優(yōu)異：ORR高達(dá)60%，中位DoR為8.7個月（95%CI: 3.7-10.3），中位PFS達(dá)11.5個月（95%CI: 5.7-12.9），中位OS為22.7個月（95%CI: 19.7-NE），12個月和18個月的總生存率分別為81.0%和76.2%（表1）。安全性方面，未發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致的停藥或死亡。值得注意的是，研究中未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病或肺炎^[11,12]。

表1. 蘆康沙妥珠單抗療效數(shù)據(jù)

在臨床開發(fā)戰(zhàn)略上，蘆康沙妥珠單抗體現(xiàn)了創(chuàng)新生物藥研發(fā)的全球視野和系統(tǒng)性布局思維。除NSCLC外，該藥物還布局于乳腺癌、胃癌和婦科腫瘤等多種實體瘤治療領(lǐng)域，目前已在全球開展20項注冊臨床研究。期待相關(guān)研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實踐。

圖3. 蘆康沙妥珠單抗臨床研究

作為我國首個用于治療EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者的TROP2 ADC，蘆康沙妥珠單抗有望成為該患者人群的優(yōu)選治療策略，引領(lǐng)NSCLC治療進(jìn)入更加精準(zhǔn)的時代。蘆康沙妥珠單抗的研發(fā)成就不僅是我國創(chuàng)新藥物研發(fā)實力的生動體現(xiàn)，也代表著中國生物制藥行業(yè)在國際舞臺上日益增強(qiáng)的競爭力。這一突破性成果清晰地展示了中國科研團(tuán)隊在高復(fù)雜度生物藥研發(fā)領(lǐng)域的深厚積累與創(chuàng)新能力，為我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)。尤為重要的是，隨著蘆康沙妥珠單抗等創(chuàng)新抗腫瘤藥物獲批上市并逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用，將顯著提升患者生存期和生活質(zhì)量。這不僅體現(xiàn)了以患者為中心的醫(yī)藥創(chuàng)新理念，也是推進(jìn)“健康中國2030”戰(zhàn)略目標(biāo)落地的具體舉措，對構(gòu)建更加完善的醫(yī)療衛(wèi)生體系、實現(xiàn)全民健康福祉具有積極意義。