2021年3月27日，百時(shí)美施貴寶（BMS）與藍(lán)鳥生物（bluebird bio，Inc）共同宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法IdecabtageneVicleucel (ide-cel，bb2121；商品名：Abecma）上市，用于4線治療后（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑以及抗體類藥物治療）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

值得一提的是，這是全球首款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。是CAR-T細(xì)胞治療的一個(gè)里程碑突破，標(biāo)志著BCMA CAR-T的商業(yè)化賽道已經(jīng)正式開啟。此前，該療法已獲得FDA授予的突破性療法資格，并獲得歐洲藥品管理局的PRIME認(rèn)定。

和之前批準(zhǔn)的4款CAR-T細(xì)胞療法不同，此次獲批的Abecma選擇的靶點(diǎn)是BCMA——前4款CAR-T療法瞄準(zhǔn)的靶點(diǎn)都是CD19。那么什么是BCMA？這款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法到底效果如何呢？

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），也稱為TNFRSF17或CD269，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的一員。BCMA主要在成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞中表達(dá)，在其它的正常人體細(xì)胞中基本檢測(cè)不到。它與配體B細(xì)胞活化因子（BAFF）和誘導(dǎo)增殖的配體（APRIL）結(jié)合后，可激活NF-κB和JNK兩個(gè)信號(hào)通路，是維持骨髓瘤細(xì)胞生存、分化和成熟的必需生存信號(hào)。

與其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等熱門靶點(diǎn)相比，BCMA靶向在研療法由于僅關(guān)注多發(fā)性骨髓瘤（MM）一種疾病而令人印象深刻。這也是BCMA最大的特點(diǎn)之一，在所有MM細(xì)胞中表達(dá)，是治療MM理想的抗原靶點(diǎn)。

此次批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)KarMMa的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)對(duì)127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了治療，這些患者至少接受了三種前期療法，包括免疫調(diào)節(jié)劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體?？稍u(píng)估療效的人群由100例接受Abecma治療的患者組成。在這些患者中，有88％接受過(guò)四種或更多前期療法，85％的患者對(duì)三種療法產(chǎn)生耐藥性。

在接受治療后可評(píng)估療效的100名患者中，總體的緩解率（ORR）達(dá)到了72%，有28%的患者完全緩解，治療后起效的中位時(shí)間是30天，中位持續(xù)緩解時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月（95％ CI：10.3–11.4）——而完全緩解的患者，持續(xù)緩解的時(shí)間超過(guò)了1年。在28位獲得完全緩解的患者中，65％（95％ CI：42％-81％）的患者緩解持續(xù)至少12個(gè)月。

安全性方面，Abecma的整體安全性良好。對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法常見的2種副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性，CRS的3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為9%，神經(jīng)毒性的3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為4%。并且，由于醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)的進(jìn)步，包括CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生前可以做到早期發(fā)現(xiàn)和緩解，因此安全性還是很高的。

其他靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法

葛蘭素史克（GSK）：Belantamabmafodotin

Belantamabmafodotin是GSK重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目之一，曾獲FDA突破性療法認(rèn)定。此前，該產(chǎn)品在一項(xiàng)名為DREAMM-2的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，并支持GSK于2019年底之前遞交該藥生物制品許可申請(qǐng)（BLA），F(xiàn)DA還在隨后授予其優(yōu)先審評(píng)資格。2020年5月在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)證為：聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療至少接受過(guò)一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

在中國(guó)，BCMA靶向療法在也受到許多生物醫(yī)藥公司和科研機(jī)構(gòu)的追捧，且大多聚焦于CAR-T療法。

南京傳奇：JNJ-4528

JNJ-4528是南京傳奇與楊森公司聯(lián)合開發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，這是一種結(jié)構(gòu)性分化的CAR-T, 具有兩個(gè)靶向BCMA的單結(jié)構(gòu)域抗體。在中國(guó)，JNJ-4528已被NMPA納入突破性治療品種。在美國(guó)，F(xiàn)DA也已授予其突破性療法認(rèn)定。2020年12月，楊森公司和傳奇生物宣布，已開始向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交該在研療法的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

馴鹿醫(yī)療/信達(dá)生物：CT103A

CT103A是馴鹿醫(yī)療和信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的一款全人源BCMA嵌合抗原受體自體T細(xì)胞注射液。根據(jù)馴鹿醫(yī)療官網(wǎng)，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，高劑量BCMA靶向CAR-T細(xì)胞治療可能使其獲得更好的緩解，但不良事件更嚴(yán)重。此外，一旦病情再次惡化，CAR-T細(xì)胞的再回輸是無(wú)效的。CT103A的開發(fā)旨在解決這一難題。

2021年2月，該療法已被CDE納入突破性治療品種，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。根據(jù)研究人員在第61屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上公布的數(shù)據(jù)：在可評(píng)估的17例患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)100%；此外，70.6%的患者達(dá)到了完全緩解，88.2%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）或更好的療效；即使在最低劑量組，CT103A仍保持100%的ORR。

科濟(jì)生物：CT053

CT053是由科濟(jì)生物自主研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，已被CDE納入突破性治療品種，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。在第62屆ASH年會(huì)上，科濟(jì)生物展示了CT053的多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，CT053細(xì)胞在中國(guó)和北美復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中有一致的良好耐受性，在經(jīng)過(guò)多線治療的患者觀察到顯著且持久的臨床療效，細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增良好，且未檢測(cè)到抗藥抗體。目前，該產(chǎn)品在美國(guó)和加拿大的注冊(cè)臨床研究已啟動(dòng)。

亙喜生物：GC012

GC012是亙喜生物開發(fā)的一款研究性CAR-T細(xì)胞療法，通過(guò)在同一個(gè)T細(xì)胞上表達(dá)雙抗體靶向BCMA和CD19抗原，治療BCMA陽(yáng)性或/和CD19陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/難治MM患者。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明，其能有效清除MM腫瘤細(xì)胞。首次人體試驗(yàn)表明其具有良好的安全性和響應(yīng)率。

西比曼生物：C-CAR008

C-CAR008是西比曼生物開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法，將靶向BMCA的抗體片段與CD3ζ/4-1BB信號(hào)域融合，體外和體內(nèi)試驗(yàn)中已經(jīng)證明它能夠有效清除BCMA陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。研究顯示，在治療復(fù)發(fā)/難治性MM的1期劑量遞增試驗(yàn)中，有5名療效可評(píng)估的患者在接受治療2周后癥狀就開始改善，在接受治療4周后，1名患者達(dá)到完全緩解，3名患者達(dá)到非常好的部分緩解。

值得一提的是，目前該領(lǐng)域還有許多未知有待解決。如包括BCMA靶向藥物在內(nèi)的靶向免疫療法，可能會(huì)受到抗原逃逸機(jī)制的影響。如何將各種靶向BCMA的藥物與其他不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，以達(dá)到最佳效果等。但不可否認(rèn)的是，靶向BCMA的CAR-T商業(yè)化賽道已正式開啟。如果說(shuō)2017年是CAR-T細(xì)胞上市的“元年”，那么在2021年~2023年我們將有望迎來(lái)CAR-T細(xì)胞大爆發(fā)的時(shí)代，相信在未來(lái)的2~3年內(nèi)，我們將看到越來(lái)越多的CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，幫助更多的患者對(duì)抗癌癥。

參考：

1. U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagenevicleucel), the First Anti-BCMA CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

2. Janssen Announces BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

3. clinicaltrial官網(wǎng).

4. 各公司官方公開資料.