血友病B是一種遺傳性出血性疾病，由凝血因子IX（FⅨ）缺乏引起。該病主要影響男性，男性發(fā)病率約為1/25,000。血友病B患者由于凝血因子IX的缺乏，導(dǎo)致凝血功能障礙，容易發(fā)生自發(fā)性出血，尤其是在關(guān)節(jié)、肌肉和內(nèi)臟等部位。長期反復(fù)出血會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮和內(nèi)臟出血，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

血友病B的主要臨床表現(xiàn)為自發(fā)性出血，尤其是在關(guān)節(jié)和肌肉中。患者可能在輕微外傷或無明顯外傷的情況下出現(xiàn)出血癥狀。常見的出血部位包括膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等，反復(fù)出血會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。此外，患者還可能出現(xiàn)肌肉出血、血腫形成，甚至內(nèi)臟出血，如顱內(nèi)出血，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。

目前，血友病B的主要治療方式是替代療法，即通過靜脈注射凝血酶原復(fù)合物（PCC）或凝血因子IX來補(bǔ)充缺乏的凝血因子。這種治療方式需要患者長期頻繁接受靜脈注射，給患者帶來了極大的不便和痛苦。此外，替代療法的費(fèi)用較高，長期治療給患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。部分患者還可能產(chǎn)生抑制物，導(dǎo)致治療效果下降。

信玖凝^?（BBM-H901注射液）是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法。其作用機(jī)制是通過工程化改造的嗜肝性重組腺相關(guān)病毒（rAAV）載體，將含優(yōu)化的人凝血因子IX基因遞送到患者肝臟細(xì)胞內(nèi)。利用宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，持續(xù)表達(dá)人凝血因子IX，并將其分泌到血液中，發(fā)揮凝血活性。

AAV載體具有多種優(yōu)勢，使其成為基因治療的理想工具。首先，AAV具有高度的組織特異性，能夠高效地將目標(biāo)基因遞送到肝臟細(xì)胞中。其次，AAV載體的安全性較高，免疫原性較低，不會(huì)引起嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。此外，AAV載體能夠?qū)崿F(xiàn)長期穩(wěn)定的基因表達(dá)，使患者在接受一次治療后能夠獲得長期的治療效果。

信玖凝^?通過將優(yōu)化的人凝血因子IX基因遞送到肝臟細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)持續(xù)表達(dá)凝血因子IX。這種持續(xù)表達(dá)的方式能夠穩(wěn)定地維持血液中凝血因子IX的水平，從而減少出血事件的發(fā)生。與傳統(tǒng)的替代療法相比，信玖凝^?能夠顯著減少患者的治療頻率，提高患者的生活質(zhì)量。

信玖凝^?的臨床研究始于2019年，最初的研究者發(fā)起的研究（IIT）納入了10例中重度血友病B成年患者。研究結(jié)果顯示，患者在接受基因治療后中位隨訪58周，凝血因子IX活性達(dá)到平均36.9 IU/dL（基于actin FSL aPTT試劑的一期法）。隨訪過程中未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）或3-4級不良事件。

2021年8月，信玖凝^?獲批在國內(nèi)開展注冊臨床研究。2022年8月，該藥物被CDE納入“突破性治療品種”名單，并獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的孤兒藥認(rèn)定（ODD）。2024年，信玖凝^?獲得FDA兒科罕見病資格認(rèn)定（RPDD）以及歐洲藥品管理局（EMA）先進(jìn)治療藥物分類認(rèn)證（ATMP）。

2024年12月，信念醫(yī)藥在第66屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上正式發(fā)布了Ⅲ期臨床研究結(jié)果。研究納入了26名中重度血友病B成年患者，隨訪52周后，結(jié)果顯示：

• 年化出血率（ABR）均值為0.6，平均凝血因子IX活性達(dá)到55.08 IU/dL（基于SynthaSIL aPTT試劑的一期法）。

• 外源性凝血因子IX藥物的平均輸注次數(shù)從治療前的58.2次/年降至治療后的2.9次/年。

這些結(jié)果表明，信玖凝^?在降低出血風(fēng)險(xiǎn)和減少治療頻率方面具有顯著的臨床優(yōu)勢。

信玖凝^?的獲批上市，填補(bǔ)了中國在血友病B基因治療領(lǐng)域的空白。作為中國首個(gè)獲批的血友病B基因治療藥物，信玖凝^?為患者提供了一種全新的治療選擇，有望幫助患者擺脫需要終生頻繁靜脈注射用藥的困擾，顯著提高患者的生活質(zhì)量。

信玖凝^?的成功上市，不僅為血友病B患者帶來了新的希望，也為中國基因治療領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的動(dòng)力。這一成就展示了中國在基因治療技術(shù)方面的創(chuàng)新能力，為未來更多基因治療藥物的研發(fā)和上市奠定了基礎(chǔ)。

武田與信念醫(yī)藥合作推進(jìn)該藥物的商業(yè)轉(zhuǎn)化，體現(xiàn)了國際藥企對中國創(chuàng)新藥研發(fā)的認(rèn)可和支持。雙方將整合各自資源優(yōu)勢，加速為患者提供突破性的基因療法，共同開拓血友病B治療領(lǐng)域的新格局。未來，信玖凝^?有望在海外市場獲得批準(zhǔn)，惠及更多血友病B患者。

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