2025 年 4 月，全球制藥行業(yè)迎來了一則重磅消息。美國 FDA 宣布將逐步取消對(duì)單克隆抗體療法及其他藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求，轉(zhuǎn)而采用 “更有效且更具人體相關(guān)性” 的新方法。這一決策瞬間成為行業(yè)焦點(diǎn)，猶如巨石投入平靜的湖面，激起千層浪。

其實(shí)，關(guān)于 “替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)” 的改革早有跡可循。2022 年 9 月，美國國會(huì)通過的《FDA 現(xiàn)代化法案 2.0》就取消了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)強(qiáng)制令，只是當(dāng)時(shí)未制定正式計(jì)劃，所以沒有引起太大波瀾。而此次 FDA 的公告，明確彰顯了改革決心。FDA 特別強(qiáng)調(diào)，基于人工智能的毒性計(jì)算模型、“人體實(shí)驗(yàn)室模型”（如類器官、器官芯片系統(tǒng)等人體器官模擬技術(shù)），以及現(xiàn)有真實(shí)世界安全性和有效性數(shù)據(jù)（包括其他國家的數(shù)據(jù)）都可用于評(píng)估藥物。雖然未給出取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求的具體時(shí)間表，但新規(guī) “立即生效”。

在制藥界，圍繞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效性的爭(zhēng)論已持續(xù)了十余年。支持者認(rèn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)違背倫理，毒理學(xué)研究結(jié)果也未必適用于人體臨床試驗(yàn)；反對(duì)者則覺得目前沒有技術(shù)能立刻取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。早在 1959 年，英國動(dòng)物學(xué)家 William Rusell 和微生物學(xué)家 Rex Burch 提出的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) “3R 原則”（替代、減少、優(yōu)化），就成為替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的核心理念。從 20 世紀(jì) 80 年代起，替代方法開始在局部毒性測(cè)試（如化妝品領(lǐng)域）應(yīng)用。2017 年，F(xiàn)DA 首次將器官芯片數(shù)據(jù)用于新藥申請(qǐng)；2022 年 8 月，批準(zhǔn)了首個(gè)完全基于類器官 / 器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這是替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)展的重要里程碑。

這次 FDA 的新規(guī)，可謂幾家歡喜幾家愁。消息公布當(dāng)天，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室服務(wù)公司股價(jià)大跌，像為制藥行業(yè)提供動(dòng)物測(cè)試服務(wù)的查爾斯河實(shí)驗(yàn)室股價(jià)收盤時(shí)暴跌 28%，國內(nèi)自建猴廠布局的 CRO 公司昭衍新藥 A 股盤中跌停，港股最低跌逾 18%。與此同時(shí)，AI 制藥概念股集體上漲，在計(jì)算毒理模型和藥物模擬領(lǐng)域有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的 Certara 漲幅達(dá) 26%，專注 AI 驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)和虛擬臨床試驗(yàn)的薛定諤公司上漲 22%，貝瑞基因 A 股漲停，晶泰科技港股上漲超 7%，成都先導(dǎo)上漲近 6% 。

AI 技術(shù)和類器官技術(shù)的發(fā)展，為替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供了可能。AI 可指數(shù)級(jí)加速化合物篩選，類器官能通過高精度毒性預(yù)測(cè)降低失敗風(fēng)險(xiǎn)。此前，就有不少大藥企加大了對(duì) AI 驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)和類器官模型的投入。比如 Certara 通過深度學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析縮短化合物篩選周期；賽諾菲的補(bǔ)體 C1s 抗體借助器官芯片數(shù)據(jù)直接獲批臨床試驗(yàn)，節(jié)省了約 200 萬美元的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)費(fèi)用，研發(fā)周期還縮短了 1.5 年。

類器官是由干細(xì)胞或從病人身上提取的腫瘤組織，在特定 3D 體外微環(huán)境下自組織發(fā)育而成，更接近生理細(xì)胞組成和行為，具有更穩(wěn)定以及更接近人體基因組的特征。以心臟毒性臨床前預(yù)測(cè)為例，傳統(tǒng)的 hERG 指標(biāo)臨床準(zhǔn)確性不高，與臨床數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確率大概只有 40%。而希格生科利用具有心房心室結(jié)構(gòu)且規(guī)律跳動(dòng)的心臟 3D 類器官模型，結(jié)合 AI imaging 的機(jī)器學(xué)習(xí)，將準(zhǔn)確率提高到了近 85%，且一次可通量到 600 個(gè)以上，大大提高了預(yù)測(cè)真實(shí)心臟毒性的準(zhǔn)確性和可及性。希格生科基于類器官 + AI 平臺(tái)開發(fā)的全球首款針對(duì)彌漫性胃癌靶向藥 SIGX1094，IND 獲批周期成功縮短約 50%，還獲得了多項(xiàng)認(rèn)定，目前正在開展 I 期臨床試驗(yàn)。

不過，類器官技術(shù)目前也存在一些不足，比如異質(zhì)性、缺乏血管化結(jié)構(gòu)、缺乏免疫細(xì)胞、器官系統(tǒng)化程度低等問題。研發(fā)組織 Pistoia Alliance 的調(diào)研顯示，盡管《FDA 現(xiàn)代化法案 2.0》已通過，仍有 60% 受訪者因擔(dān)憂合規(guī)性對(duì)采用替代方法猶豫不決，77% 受訪者表示未在研發(fā)中使用細(xì)胞培養(yǎng)、類器官等非動(dòng)物模型。一些藥企的毒理學(xué)家也指出，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾阻止多款危險(xiǎn)藥物進(jìn)入臨床，類器官的轉(zhuǎn)化價(jià)值尚不明確，單一器官模型可能產(chǎn)生確認(rèn)偏倚。希格生科創(chuàng)始人張海生也表示，目前類器官技術(shù)還無法完全取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尤其是在系統(tǒng)性的長(zhǎng)期毒性預(yù)測(cè)方面，但在初步毒理實(shí)驗(yàn)或部分預(yù)毒理實(shí)驗(yàn)中已能較好地替代。

此外，此次新規(guī)能否真正落地也受到質(zhì)疑。前 FDA 工作人員透露，F(xiàn)DA 內(nèi)部有諸多反對(duì)聲音。而且大型藥企通常將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)視為構(gòu)建 “完整” 數(shù)據(jù)包的關(guān)鍵，當(dāng)前依賴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展臨床前毒理學(xué)研究形成的龐大供應(yīng)鏈體系也難以在短期內(nèi)消失。Leerink 分析師更是直言，這一政策更像是公關(guān)宣傳而非實(shí)質(zhì)性政策轉(zhuǎn)變，預(yù)計(jì)短期內(nèi)對(duì)藥物臨床前測(cè)試的影響不大。

但無論如何，淘汰不必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是大勢(shì)所趨。FDA 的目標(biāo)是未來三到五年內(nèi)讓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成為 “例外而非常規(guī)”。中國的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)也在積極推進(jìn)類器官技術(shù)的發(fā)展，希格生科正與高?？蒲袡C(jī)構(gòu)、中檢院和藥監(jiān)部門積極溝通制定類器官技術(shù)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。未來，類器官和 AI 技術(shù)究竟能否徹底改寫制藥行業(yè)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)歷史，讓我們拭目以待。

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