4月10日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了一項政策調(diào)整信息，核心內(nèi)容是將在單克隆抗體等藥物開發(fā)中逐步減少、優(yōu)化或替代現(xiàn)有的動物試驗要求，采信基于人工智能的毒性計算模型、細胞系及實驗室環(huán)境下的類器官毒性測試。FDA稱該做法旨在提高藥物安全性并加速評估流程，同時減少動物試驗，降低研發(fā)成本，并最終降低藥物價格。同日，F(xiàn)DA還發(fā)布了《減少臨床前安全性研究中動物試驗的路線圖》，概述了FDA減少臨床前安全性研究中動物實驗的戰(zhàn)略性分步實施方法。

      相關(guān)信息一經(jīng)發(fā)布即引起業(yè)界廣泛關(guān)注。如何合理開展藥物安全性評價、保障人類用藥安全，是值得探討的問題。

      在創(chuàng)新藥物研發(fā)進程中，動物試驗長期承擔著藥物安全性驗證的核心職能，而類器官、人工智能（AI）預(yù)測等新方法學正引發(fā)能否替代動物試驗的爭議。筆者認為，動物試驗與新方法學應(yīng)該是“互補性增強”的協(xié)同模式，而非“替代性競爭”關(guān)系；動物試驗在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的恒久價值將與新方法學協(xié)同進化，共同為創(chuàng)新藥物研發(fā)及人類用藥安全保駕護航。

      動物試驗在創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用，對于保證人用藥品安全也起著鉚定作用。

      “磺胺酏劑”事件曾在美國引起轟動。1935年，生物學家多馬克發(fā)現(xiàn)了磺胺的抑菌特性。1937年，美國一家制藥公司的主任藥師瓦特金斯用二甘醇和水作溶媒，配制了磺胺酏劑，但未做動物試驗。不幸的是，這種酏劑造成了107人中毒死亡、300多人急性腎功能衰竭的嚴重后果。后經(jīng)動物試驗證明，磺胺本身并無毒性，造成中毒死亡的是工業(yè)用二甘醇。“磺胺酏劑”事件之后，美國國會通過了《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，規(guī)定新藥必須進行動物毒性試驗，但對毒性試驗的動物數(shù)量、觀察指標、試驗項目等方面并沒有作出明確要求。

      1959年至1962年期間發(fā)生了“反應(yīng)?！笔录．敃r，全世界超過1萬名嬰兒出現(xiàn)“海豹肢”畸形，是患兒母親在妊娠期間服用沙利度胺（反應(yīng)停）所致。造成這場事件的主要原因之一是沙利度胺未經(jīng)過嚴格的臨床前藥理實驗，也就是缺少嚴謹?shù)膭游镌囼?。這使得《Kefauver-Harris修正案》很快發(fā)布，確定了新藥的安全性必須通過新藥臨床試驗申請前的動物毒理學試驗和新藥上市許可申請前的臨床安全性評價。目前，世界各國制定的藥物非臨床評價研究指導(dǎo)原則，都確定了動物試驗的種屬選擇依據(jù)、組別分配、指標檢測以及結(jié)果分析和對人毒性風險的預(yù)測等，這對藥害事件的減少以及創(chuàng)新醫(yī)藥的成功研發(fā)起到了安全鉚定作用。特別是對于治療或預(yù)防由化學、生物、放射、核物質(zhì)（CBRN）引起的嚴重威脅人體生命健康疾病的特殊藥物，如果開展人體有效性試驗不符合倫理或現(xiàn)場試驗不可行，藥品監(jiān)管機構(gòu)只能基于充分的和良好對照的動物試驗數(shù)據(jù)及其他支持性數(shù)據(jù)，確定該藥物是否帶來臨床獲益。

      創(chuàng)新藥物非臨床評價研究中，動物試驗的核心作用之一是預(yù)測藥物在人體內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)，從而保證臨床試驗的順利開展，有效減少藥害事件的發(fā)生。

      但動物與人存在種屬差異，必然存在部分臨床反應(yīng)的預(yù)測盲區(qū)等。隨著科技進步和社會經(jīng)濟水平的提升，人類對于藥物安全性的要求不斷提高，但能被發(fā)現(xiàn)并可應(yīng)用于藥物研發(fā)的靶點有限，藥物研發(fā)難度及投入逐年增加。在此背景下，為提高創(chuàng)新藥物研發(fā)成功率，業(yè)界對于創(chuàng)新藥物非臨床評價研究的臨床預(yù)測水平的要求越來越高，需要新技術(shù)解決目前動物試驗存在的不足。

      例如，在全身動物性試驗中，一些罕見和特殊毒性的風險識別存在困難；在磷脂沉積癥、血管炎和線粒體毒性方面，動物所展示的毒性特點與人差距相對較大；另外，缺乏可預(yù)測的動物模型時（例如，現(xiàn)有物種中沒有藥物靶點等），非臨床評價研究難以采用動物試驗預(yù)測人體毒性等問題，無法實現(xiàn)臨床預(yù)測性。

      此時，以類器官、以器官芯片和AI為代表的新方法學，通過模擬人體生理機制與高通量數(shù)據(jù)分析，可彌補動物試驗存在的短板，形成“互補性增強”的協(xié)同模式。

      類器官技術(shù)通過體外三維培養(yǎng)來源于患者的腫瘤或正常組織，可復(fù)現(xiàn)其遺傳特征與藥物反應(yīng)異質(zhì)性，在特異質(zhì)方面提升了臨床前預(yù)測水平。例如，清華大學團隊開發(fā)的均一化類器官平臺成功預(yù)測了21例癌癥患者對31種抗腫瘤藥物的敏感性，準確率達81%，揭示了顯著的個體化治療反應(yīng)差異。

      器官芯片通過微流控技術(shù)可以模擬多器官串聯(lián)的生理功能。例如，肝-腸-腎芯片系統(tǒng)能夠?qū)崟r監(jiān)測藥物代謝產(chǎn)物的跨器官毒性。研究顯示，其預(yù)測藥物肝毒性的準確率相比傳統(tǒng)細胞模型有所提高。

      AI技術(shù)通過整合基因組、代謝組和臨床等多源數(shù)據(jù)，構(gòu)建起精準的預(yù)測模型，可以提升動物試驗的臨床預(yù)測水平。例如，美國Emulate公司結(jié)合肺芯片與AI算法，成功預(yù)測出新冠疫苗誘導(dǎo)免疫風暴的風險。在劑量優(yōu)化方面，AI通過分析數(shù)萬例動物試驗數(shù)據(jù)，就能夠降低藥物代謝動力學（PK/PD）的預(yù)測誤差。此外，AI還能識別動物與人類在藥物反應(yīng)機制上的差異模式，從而指導(dǎo)設(shè)計更具針對性的動物試驗方案，提升動物試驗的臨床預(yù)測能力。

      但這些新方法學還不能完全替代動物試驗。自1938年《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》將動物試驗確立為藥物審批的法定程序以來，動物試驗作為“金標準”在復(fù)雜生物系統(tǒng)的整體性評估中展現(xiàn)出了不可替代的價值。

      筆者認為，動物試驗與新方法學并非零和博弈，而應(yīng)協(xié)同進化。

      當前，新方法學與動物試驗正在形成協(xié)同發(fā)展的三階段驗證體系，達到了提升藥物研發(fā)效率和兼顧動物福利的有效平衡。在初篩階段，類器官與器官芯片可進行高通量藥物篩選與毒性初評；在確證階段，轉(zhuǎn)基因動物和靈長類動物用于驗證系統(tǒng)性毒性與免疫反應(yīng)，保障復(fù)雜生理機制的全面評估；在優(yōu)化階段，AI模型通過分析代謝網(wǎng)絡(luò)圖譜等多源數(shù)據(jù)，反向優(yōu)化實驗設(shè)計，聚焦于高風險指標，從而提升動物試驗效率與臨床預(yù)測準確性。FDA的一項試點項目顯示，采用“類器官初篩+靈長類驗證+AI模擬”的三階段模型，新藥臨床前研發(fā)周期縮短25%，同時減少42%的倫理爭議，標志著科技與動物試驗之間可逐步實現(xiàn)科學與倫理的平衡。

      動物試驗的恒久價值在于其可作為復(fù)雜生物系統(tǒng)的“終極驗證者”；而新方法學則通過精準化、個體化與高效化的優(yōu)勢，系統(tǒng)性填補動物試驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測盲區(qū)。二者協(xié)同可以嘗試解決臨床不可預(yù)測癥狀，更可以推動藥物研發(fā)從“經(jīng)驗驅(qū)動”向“數(shù)據(jù)驅(qū)動”的范式轉(zhuǎn)型，為全球監(jiān)管科學提供兼顧效率與安全的創(chuàng)新路徑。

      轉(zhuǎn)基因動物與新方法學的深度融合

      在創(chuàng)新藥物研發(fā)的安全性評價體系中，動物試驗的核心價值體現(xiàn)在其對復(fù)雜生理系統(tǒng)的整體性驗證能力。新方法學的引入非但未削弱其科學地位，反而通過精準化、高效化及倫理優(yōu)化三個維度實現(xiàn)動物模型的技術(shù)迭代，進而重構(gòu)其應(yīng)用范式。

      新方法學融合驅(qū)動動物試驗轉(zhuǎn)型升級

      隨著CRISPR-Cas9與堿基編輯等基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，動物模型正從傳統(tǒng)的單靶點修飾邁向系統(tǒng)性仿生構(gòu)建，實現(xiàn)“人類化”升級。同時，基因編輯技術(shù)與單細胞轉(zhuǎn)錄組測序的協(xié)同應(yīng)用，使研究人員能實時解析藥物作用下細胞的變化過程，增強機制研究的精度。除模型升級外，動物試驗也在數(shù)字技術(shù)的賦能下加速向數(shù)據(jù)驅(qū)動轉(zhuǎn)型。多組學整合與AI算法的引入，為實驗提供精準預(yù)測和動態(tài)調(diào)控的能力。

      模塊化實驗體系高效配置動物資源

      在3R原則（替代、減少、優(yōu)化）指導(dǎo)下，模塊化實驗體系正在重塑藥物毒性評估流程，通過體外技術(shù)與動物試驗的階梯式驗證，實現(xiàn)科學性與倫理性的雙重優(yōu)化。例如，在初篩階段，斑馬魚胚胎毒性測試（FET）因其高通量與96小時快速響應(yīng)能力，可替代嚙齒類急性毒性試驗，并與動物慢性毒性試驗數(shù)據(jù)形成互補驗證鏈條。在機制驗證階段，研究者可依據(jù)類器官實驗提示的特定毒性風險，在轉(zhuǎn)基因動物模型中進行靶向機制驗證。實際應(yīng)用中，恒瑞醫(yī)藥采用“肝臟芯片初篩-PD-1人源化小鼠靶向驗證”的模式，壓縮了免疫檢查點抑制劑的臨床前開發(fā)成本。模塊化策略不僅提高了實驗效率，也為動物試驗的合理使用與監(jiān)管合規(guī)提供了可持續(xù)路徑。

      倫理-監(jiān)管協(xié)同框架構(gòu)建雙重保障機制

      在科技持續(xù)演進的推動下，動物試驗的監(jiān)管體系正邁向智能化與可持續(xù)發(fā)展。例如，動態(tài)監(jiān)測技術(shù)如植入式微型生物傳感器，已實現(xiàn)對試驗動物腦電活動、血壓等關(guān)鍵生理指標的連續(xù)記錄，不僅提升了數(shù)據(jù)的時空分辨率，還減少了解剖取樣需求，顯著降低試驗對動物的侵入性操作。同時，智能倫理評估系統(tǒng)的引入也使倫理監(jiān)管更具前瞻性與效率，歐洲藥品管理局開發(fā)的AI倫理審查系統(tǒng)，通過機器學習分析歷史實驗數(shù)據(jù)，智能評估動物使用的必要性，降低了倫理爭議的發(fā)生率。技術(shù)與制度的協(xié)同進步，正在構(gòu)建一個以科學性、透明度與倫理責任為核心的可持續(xù)動物試驗體系。

      協(xié)同進化并非被動適應(yīng)，而是主動引領(lǐng)藥物安全評估體系的范式變革——在可預(yù)見的未來，動物試驗在完成系統(tǒng)評價的同時將聚焦于跨物種復(fù)雜機制的終極驗證，而新方法學則承擔高通量篩選與精準預(yù)測職能，共同構(gòu)筑人用藥品安全的動態(tài)防護網(wǎng)絡(luò)。