摘要：隨著生物制藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，全球生物制品市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大，生物制品的創(chuàng)新和發(fā)展已成為健康中國(guó)戰(zhàn)略的重要組成部分。在該背景下，生物制品的質(zhì)量控制顯得尤為重要。質(zhì)量控制不僅關(guān)乎公眾健康和安全，還直接關(guān)系到產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室作為企業(yè)質(zhì)量體系的核心，通過(guò)嚴(yán)格的檢測(cè)和分析，確保產(chǎn)品符合高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量要求，從而保障公眾健康、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步和提升國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。本研究通過(guò)系統(tǒng)梳理生物制品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的核查要素和典型缺陷，揭示生物制品質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵控制點(diǎn)和常見問(wèn)題，為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供科學(xué)依據(jù)，助力企業(yè)建立和維護(hù)高質(zhì)量的質(zhì)量管理體系，確保生物制品的安全性和有效性，保障公眾健康，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的持續(xù)改進(jìn)和技術(shù)創(chuàng)新，推動(dòng)行業(yè)整體水平的提升。
關(guān)鍵詞：生物制品；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；要點(diǎn)；缺陷

中圖分類號(hào)：R284.1 R917.101
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
文章編號(hào)：1004-5503(2025)05-0636-05
DOI:10.13200/j.cnki.cjb.004487

生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為起始原材料，采用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，可分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品以及按生物制品管理的體外診斷試劑，包括生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等^[1]。隨著生物制藥技術(shù)尤其是重組技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，生物制品的市場(chǎng)規(guī)模在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)^[2]。生物制品生產(chǎn)已成為關(guān)系國(guó)計(jì)民生、國(guó)家安全的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，其創(chuàng)新發(fā)展是健康中國(guó)建設(shè)的重要內(nèi)容^[3]。

生物制品源自活體生物，生產(chǎn)工藝復(fù)雜且周期較長(zhǎng)。由于原料和輔料來(lái)源多樣，且產(chǎn)品組分無(wú)法進(jìn)行嚴(yán)格的終端理化處理，使得外源因子，尤其是潛在的病毒和微生物污染，成為質(zhì)量控制中的重大挑戰(zhàn)^[4]。生物制品作為高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，其質(zhì)量控制直接關(guān)系到藥品規(guī)范生產(chǎn)、藥品質(zhì)量以及臨床使用的安全性和有效性。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP）對(duì)生物制品的質(zhì)量控制已進(jìn)行明確要求^[5]，同時(shí)《中國(guó)藥典》三部（2020版）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)也在持續(xù)提高^[1]，而質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室作為企業(yè)質(zhì)量體系的核心單元，承擔(dān)著從原材料入廠至成品放行的全流程質(zhì)量把控職責(zé)，需要關(guān)注其在運(yùn)行過(guò)程中的不足和改進(jìn)方向。本文基于近年生物制品行業(yè)監(jiān)管檢查的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理了質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的核查要素和典型缺陷，旨在為監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展針對(duì)性檢查提供方向，為生物制藥企業(yè)構(gòu)建符合法規(guī)要求的質(zhì)量管理體系提供參考。同時(shí)，重點(diǎn)剖析實(shí)驗(yàn)室布局設(shè)計(jì)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、數(shù)據(jù)完整性管理等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的合規(guī)性要求，并通過(guò)對(duì)典型缺陷案例的深入分析，闡明當(dāng)前行業(yè)存在的共性問(wèn)題和改進(jìn)方向。

1 質(zhì)量控制檢查要點(diǎn)

根據(jù)我國(guó) GMP 對(duì)質(zhì)量控制的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合歐盟無(wú)菌附錄關(guān)于質(zhì)量控制的要求^[6]，概述總體的原則和技術(shù)要求。

1.1 人員

企業(yè)需要根據(jù)其產(chǎn)品特性和生產(chǎn)規(guī)模配置適當(dāng)數(shù)量和能力的質(zhì)量控制人員。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)具備足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)，以確保實(shí)驗(yàn)室高效運(yùn)作；② 檢驗(yàn)人員需要接受與工作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)，并通過(guò)相應(yīng)考核，以確保其能夠勝任工作；③ 對(duì)于從事動(dòng)物和微生物實(shí)驗(yàn)的人員，其教育背景尤為重要，以確保能夠滿足相關(guān)檢驗(yàn)的基本需求。

1.2 實(shí)驗(yàn)室布局

合理的實(shí)驗(yàn)室布局既是提高檢測(cè)效率與數(shù)據(jù)可靠性的基礎(chǔ)要素，也是構(gòu)建完整質(zhì)量控制鏈的基石性架構(gòu)，對(duì)生物制品生命周期管理的安全風(fēng)險(xiǎn)防控與法規(guī)符合性具有決定性作用。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)區(qū)分開，以避免混淆和交叉污染。實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)應(yīng)滿足其預(yù)定用途，并提供足夠空間用于樣品的處理、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存；② 細(xì)胞、微生物和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)完全分開，以防止相互干擾。微生物實(shí)驗(yàn)室和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)相關(guān)要求進(jìn)行功能區(qū)域的分隔。水分室和高溫室應(yīng)單獨(dú)設(shè)立。在必要時(shí)，應(yīng)設(shè)置專門的儀器室，以保護(hù)靈敏度高的儀器，如質(zhì)譜和毛細(xì)管電泳等，免受靜電、振動(dòng)、潮濕等外界因素的干擾；③ 對(duì)于有生物安全等級(jí)要求的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)經(jīng)過(guò)衛(wèi)生相關(guān)部門的許可或備案。血液制品的血源檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按照特殊要求單獨(dú)設(shè)置，以確保實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性和安全性。

1.3 取樣與留樣

生物制品的取樣與留樣是其質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可確保在需要時(shí)能夠進(jìn)行有效的質(zhì)量檢查和檢驗(yàn)，保障產(chǎn)品質(zhì)量的可追溯性和穩(wěn)定性。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 企業(yè)應(yīng)制定書面的取樣規(guī)程，涵蓋物料、中間產(chǎn)品、中間過(guò)程控制和成品的取樣，包括留樣的取樣。取樣操作應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和工具，并嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行，以確保取樣的準(zhǔn)確性和代表性；② 企業(yè)還應(yīng)建立規(guī)程，明確規(guī)定的使用、留樣量和留樣保存時(shí)間。物料和最終包裝的成品應(yīng)留有足夠的樣品，以備必要時(shí)進(jìn)行檢查或檢驗(yàn)。除最終包裝容器過(guò)大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)與最終包裝相同，以確保樣品的代表性；③ 留樣僅在有特殊目的時(shí)才能使用，如調(diào)查或處理投訴，使用前需獲得質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。成品留樣應(yīng)定期觀察，以確認(rèn)產(chǎn)品在貨架期內(nèi)的外觀符合要求。

1.4 物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)

藥品檢驗(yàn)是質(zhì)量控制系統(tǒng)的重要一環(huán)，檢驗(yàn)結(jié)果會(huì)直接影響企業(yè)對(duì)物料和產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)的認(rèn)識(shí)及放行決策。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 企業(yè)應(yīng)建立書面檢驗(yàn)管理流程，確保檢驗(yàn)操作、記錄和報(bào)告的規(guī)范性。檢驗(yàn)操作嚴(yán)格按照規(guī)定執(zhí)行，確保檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性；② 檢驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格注意人、機(jī)、料、法、環(huán)各環(huán)節(jié)的規(guī)范性。人員應(yīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和考核，具備相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰?。儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)和校準(zhǔn)，并在校準(zhǔn)有效期內(nèi)使用，以保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)符合要求并能溯源，以確保檢驗(yàn)結(jié)果的可追溯性和可靠性。檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致，以確保檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中必要的環(huán)境溫濕度應(yīng)符合要求，以保證實(shí)驗(yàn)條件的穩(wěn)定性和一致性；③ 《中國(guó)藥典》三部（2020版）規(guī)定生物制品所用原材料和輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制通則相關(guān)規(guī)定，以保證實(shí)驗(yàn)條件的穩(wěn)定性和一致性。根據(jù)原材料和輔料的來(lái)源、生產(chǎn)以及對(duì)藥品潛在的毒性和外源因子污染風(fēng)險(xiǎn)等，將藥品生產(chǎn)原材料和輔料分別按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從低到高分為4個(gè)等級(jí)進(jìn)行管理，以保證實(shí)驗(yàn)條件的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.5 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理

標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品是指用于鑒別、檢查、含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是用來(lái)檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具，是測(cè)量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 參比品、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有明確的標(biāo)識(shí)，確保其信息完整和可追溯。生物制品參比品需充分表征，建立兩級(jí)參比品，并進(jìn)行穩(wěn)定性和趨勢(shì)分析，主要用于放行和穩(wěn)定性檢測(cè)；② 企業(yè)如需自制其他工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)有相應(yīng)的記錄。

1.6 方法學(xué)驗(yàn)證

分析方法的驗(yàn)證通常包括多個(gè)項(xiàng)目和性能特征，以確保方法的可靠性和準(zhǔn)確性。一般驗(yàn)證的分析項(xiàng)目包括鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)測(cè)定（限度或定量分析）、含量測(cè)定（包括特性參數(shù)和含量/效價(jià)測(cè)定等），驗(yàn)證的性能特征包括專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性。核查的重點(diǎn)包括及時(shí)性、完整性、偏差和變更管理、數(shù)據(jù)的真實(shí)性與準(zhǔn)確性、評(píng)估過(guò)程的合理性。對(duì)于生物制品的生物活性或效價(jià)測(cè)定方法，驗(yàn)證應(yīng)參考《中國(guó)藥典》三部（2020版）中的“生物制品生物活性/效價(jià)測(cè)定方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”，以確保方法的科學(xué)性和合規(guī)性。

1.7 原始記錄

檢驗(yàn)原始記錄是實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所有數(shù)據(jù)和觀察結(jié)果的完整記錄，以確保數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。原始記錄包括電子和紙質(zhì)記錄，電子和紙質(zhì)記錄并存的情況，應(yīng)明確基準(zhǔn)記錄的形式，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 原始記錄直接記載在規(guī)定的記錄文件上，不得通過(guò)非受控的載體轉(zhuǎn)抄或轉(zhuǎn)錄；② 電子記錄的時(shí)間與系統(tǒng)時(shí)間的真實(shí)性、準(zhǔn)確性與一致性；③ 電子記錄數(shù)據(jù)應(yīng)能夠閱讀和打印；④ 數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，并且備份和恢復(fù)流程應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；⑤ 數(shù)據(jù)備份和刪除應(yīng)有相應(yīng)的記錄，確保可追溯性；⑥ 經(jīng)人工輸入由應(yīng)用軟件處理獲得的電子數(shù)據(jù)，應(yīng)防止軟件功能與設(shè)置被隨意更改。

1.8 委托檢驗(yàn)

委托檢驗(yàn)需要以有效的委托檢驗(yàn)合同或質(zhì)量協(xié)議為基礎(chǔ)，明確界定檢驗(yàn)內(nèi)容和雙方的責(zé)任，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 委托檢驗(yàn)應(yīng)有明確的合同或質(zhì)量協(xié)議，詳細(xì)規(guī)定檢驗(yàn)內(nèi)容和雙方責(zé)任；② 委托檢驗(yàn)合同應(yīng)由企業(yè)質(zhì)量部負(fù)責(zé)人或相關(guān)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，確保合同的合法性和有效性；③ 受托方實(shí)驗(yàn)室不得進(jìn)行合同外、未經(jīng)批準(zhǔn)的變更。任何主要和關(guān)鍵的變更，受托方應(yīng)及時(shí)通知委托方，并在獲得委托方同意后方可實(shí)施。

1.9 微生物實(shí)驗(yàn)室管理

微生物實(shí)驗(yàn)室在生物制品的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、研發(fā)和法規(guī)遵循等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，以確保生物制品的安全性、有效性和合規(guī)性。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有明顯的生物安全標(biāo)識(shí)和區(qū)域標(biāo)識(shí)，未經(jīng)許可的人員不得進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，以防止污染；②人流與物流分開，避免交叉污染，菌種處理、微生物鑒定和陽(yáng)性對(duì)照室等帶菌房間與潔凈間完全分離，洗滌、烘干、滅菌室應(yīng)設(shè)有污染區(qū)和潔凈區(qū)；③ 所有設(shè)備應(yīng)定期檢定或校準(zhǔn)，并在確認(rèn)合格后使用。易污染的設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行消毒和殺菌。滅菌鍋應(yīng)使用生物指示劑進(jìn)行滅菌效力的確認(rèn)；④ 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立菌種管理的程序文件和記錄，涵蓋菌種的進(jìn)出、收集、保藏、確認(rèn)試驗(yàn)、傳代、使用以及銷毀等全過(guò)程，并保存相應(yīng)記錄。菌種應(yīng)定期轉(zhuǎn)種傳代，并進(jìn)行純度、特性等關(guān)鍵指標(biāo)的確認(rèn)；⑤ 每批次培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行適用性檢查，培養(yǎng)基的滅菌、使用和儲(chǔ)存應(yīng)按照說(shuō)明書或經(jīng)驗(yàn)證的條件進(jìn)行。培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)明開瓶日期和有效期，對(duì)滅菌后的培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行有效期確認(rèn)。

1.10 超標(biāo)結(jié)果（out of specification，OOS）

確保企業(yè)的OOS管理流程科學(xué)、規(guī)范，能夠及時(shí)識(shí)別和處理超出標(biāo)準(zhǔn)范圍的數(shù)據(jù)，有效防止類似問(wèn)題的再次發(fā)生，保障產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 核查企業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化程序（SOP）中是否對(duì)OOS有明確、可操作的定義，并評(píng)價(jià)SOP中是否對(duì)相關(guān)超標(biāo)和超趨數(shù)據(jù)進(jìn)行了合理分類，確保不同類型的OOS能夠正確識(shí)別和處理；② 結(jié)合企業(yè)的臺(tái)賬記錄，評(píng)估企業(yè)是否能夠有效識(shí)別存在的問(wèn)題，確保所有OOS事件均被記錄和跟蹤；③ 核查企業(yè)是否建立OOS調(diào)查的SOP、程序和相關(guān)記錄，抽查企業(yè)實(shí)施的OOS調(diào)查事例是否按照相關(guān)SOP和程序進(jìn)行，評(píng)估調(diào)查過(guò)程是否充分、合理，查看調(diào)查記錄是否全面、可追溯；④ 核查企業(yè)OOS調(diào)查的原因是否合理、恰當(dāng)，是否對(duì)根本原因進(jìn)行了趨勢(shì)分析，并采取糾正預(yù)防措施，有效防止類似OOS再次發(fā)生。

1.11 數(shù)據(jù)可靠性

數(shù)據(jù)可靠性已成為全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯性是關(guān)鍵。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：① 檢查是否存在多次實(shí)驗(yàn)的情況，確保所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均被記錄和報(bào)告，未選擇性使用數(shù)據(jù)，關(guān)注是否有異常情況未被記錄和報(bào)告，確保所有異常數(shù)據(jù)均能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理；② 檢查計(jì)算機(jī)化分析儀器的系統(tǒng)驗(yàn)證、權(quán)限與分級(jí)管理、具有管理員權(quán)限人員所屬部門、密碼控制策略、電腦時(shí)間及時(shí)區(qū)鎖定情況、時(shí)間修改現(xiàn)象、數(shù)據(jù)輸入方式、審計(jì)追蹤功能等；③ 關(guān)注手動(dòng)積分的管理規(guī)定、操作的合理性、積分參數(shù)與積分方法修改的規(guī)定及其合理性；④ 檢查穩(wěn)定性試驗(yàn)的日期記錄，確保無(wú)修改日期補(bǔ)做試驗(yàn)的情況，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性。

2 質(zhì)量控制缺陷分析

2.1 實(shí)驗(yàn)室布局及管理相關(guān)問(wèn)題

實(shí)驗(yàn)室布局及管理問(wèn)題對(duì)生物制品質(zhì)量控制的影響是多方面的，不僅會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，還可能帶來(lái)生物安全風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和安全?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的實(shí)驗(yàn)室布局及管理相關(guān)問(wèn)題主要集中在交叉污染、生物安全措施和管理規(guī)范等方面：① 多個(gè)實(shí)驗(yàn)室區(qū)域未進(jìn)行有效功能區(qū)域隔離，導(dǎo)致交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)較高；② 部分操作未按生物安全要求進(jìn)行，存在潛在的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)人員和環(huán)境造成威脅，如中間產(chǎn)品處理不當(dāng)、支原體檢查與細(xì)胞培養(yǎng)共用設(shè)備和破傷風(fēng)毒素處理不當(dāng)?shù)龋?/span>③ 樣品和菌種的存放、人員進(jìn)出管理、廢棄物處理等方面存在不規(guī)范現(xiàn)象，可能導(dǎo)致樣品的混淆、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的污染和病原體傳播。

2.2 實(shí)驗(yàn)室文件相關(guān)問(wèn)題

實(shí)驗(yàn)室文件的規(guī)范性和完整性對(duì)確保生物制品的質(zhì)量至關(guān)重要。通過(guò)完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范檢驗(yàn)記錄，可有效提升數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可追溯性，確保產(chǎn)品的安全性和有效性，同時(shí)滿足法規(guī)要求，降低合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的實(shí)驗(yàn)室文件相關(guān)問(wèn)題主要集中在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和原始記錄等方面：① 部分企業(yè)在生物制品制備過(guò)程中存在關(guān)鍵檢查項(xiàng)目缺失（如細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度和外源因子等）或不符合藥典要求[7]的問(wèn)題；② 企業(yè)關(guān)于原始數(shù)據(jù)存在不規(guī)范問(wèn)題，主要包括原始記錄的不完整和不準(zhǔn)確，如鑒別試驗(yàn)未注明對(duì)照品的來(lái)源，微生物相關(guān)試驗(yàn)未注明標(biāo)準(zhǔn)菌株來(lái)源和菌株號(hào)信息等。

2.3 物料管理相關(guān)問(wèn)題

物料管理在生物制品生產(chǎn)中是確保產(chǎn)品質(zhì)量的核心環(huán)節(jié)。完善的物料管理體系通過(guò)閉環(huán)控制，從源頭規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，是保障生物制品安全有效的基礎(chǔ)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的物料管理相關(guān)問(wèn)題主要集中在物料的控制標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)收、留樣管理及檢定菌管理等方面：① 企業(yè)對(duì)生物制品原料的管理存在不足，缺乏必要的控制標(biāo)準(zhǔn)；，如對(duì)支原體培養(yǎng)基未進(jìn)行靈敏度測(cè)試，生物材料未基于風(fēng)險(xiǎn)建立外源因子控制標(biāo)準(zhǔn)，氯化鈉等原材料未基于風(fēng)險(xiǎn)建立安全性控制標(biāo)準(zhǔn)② 地高辛標(biāo)記檢測(cè)試劑盒、宿主細(xì)胞蛋白（host cell proteins，HCPs）檢測(cè)試劑盒、乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒在使用前未進(jìn)行驗(yàn)收；未制定牛血清白蛋白殘留量和紅霉素殘留量檢驗(yàn)所需特殊試劑盒的驗(yàn)收規(guī)定；③ 佐劑按中間產(chǎn)品留樣至產(chǎn)品放行，未按輔料進(jìn)行留樣管理，將實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵試劑作為非放行物料管理；④檢定菌管理規(guī)程未對(duì)所購(gòu)買的商業(yè)化菌種凍干物的保存與使用進(jìn)行規(guī)定。

2.4 方法學(xué)驗(yàn)證相關(guān)問(wèn)題

方法學(xué)驗(yàn)證在生物制品質(zhì)量控制中具有不可替代的核心作用，是提升生物制品質(zhì)量控制水平的關(guān)鍵路徑?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的問(wèn)題主要集中在產(chǎn)品檢測(cè)方法的驗(yàn)證、病毒滅活驗(yàn)證、蛋白質(zhì)含量方法專屬性驗(yàn)證及加標(biāo)回收等方面：① 產(chǎn)品檢測(cè)方法未進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證；② 方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目不全、驗(yàn)證未涵蓋實(shí)際樣本基質(zhì)。③病毒滅活驗(yàn)證未開展分析方法驗(yàn)證；④蛋白質(zhì)含量方法專屬性驗(yàn)證缺少對(duì)純化前待測(cè)品中可能含有的菌體、發(fā)酵其他雜質(zhì)（如糖、核酸等）對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響的驗(yàn)證內(nèi)容；⑤加標(biāo)回收采用試劑盒“標(biāo)準(zhǔn)品”測(cè)定，未采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行加標(biāo)。

2.5 OOS 相關(guān)問(wèn)題

OOS在生物制品質(zhì)量控制中具有關(guān)鍵作用，其有效管理直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全和法規(guī)合規(guī)性。現(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的問(wèn)題主要集中在OOS的記錄與處理、調(diào)查評(píng)估、糾正預(yù)防措施（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）、人員培訓(xùn)及異常數(shù)據(jù)管理等方面：① 驗(yàn)證測(cè)試結(jié)果超標(biāo)均作為驗(yàn)證偏差進(jìn)行記錄與處理，警戒限和糾偏限未制定，與歷史數(shù)據(jù)差距較大或獲得意想不到的結(jié)果也作為異常數(shù)據(jù)管理；②調(diào)查評(píng)估不充分、調(diào)查未啟動(dòng)、未采取CAPA／CAPA措施有效性不足、調(diào)查記錄存在不足等，人員培訓(xùn)不足，不能有效區(qū)分、識(shí)別OOS、超出趨勢(shì)結(jié)果（out of trend，OOT）、異常數(shù)據(jù)（abnormal data，AD）；③OOS 調(diào)查后需啟動(dòng)偏差調(diào)查的情況，未關(guān)聯(lián)相應(yīng)偏差；④血漿檢測(cè)未納入實(shí)驗(yàn)室 OOS、OOT 管理；⑤異常情況記錄不足和審計(jì)追蹤日志管理不足。

2.6 委托檢驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題

委托檢驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)崿F(xiàn)質(zhì)量管控與經(jīng)濟(jì)效益的雙重提升?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的問(wèn)題主要集中在委托檢驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、資質(zhì)評(píng)估、合同管理及結(jié)果評(píng)估等方面：①委托檢驗(yàn)未按合同實(shí)驗(yàn)室管理SOP對(duì)該檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)；②部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)單位無(wú)相關(guān)資質(zhì)，企業(yè)未對(duì)該委托外部機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；③質(zhì)粒、慢病毒載體全序列測(cè)序委托外部機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，合同未包含擴(kuò)增質(zhì)量較差的序列的拼接處理方式，也未對(duì)測(cè)序結(jié)果序列的拼接主體（外部委托單位或本公司）進(jìn)行明確規(guī)定。

2.7 穩(wěn)定性考察相關(guān)問(wèn)題

穩(wěn)定性考察是生物制品質(zhì)量控制的核心環(huán)節(jié)，其科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性直接關(guān)系到產(chǎn)品安全性、有效性及法規(guī)符合性?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的問(wèn)題主要集中在穩(wěn)定性考察方案、考察內(nèi)容、異常結(jié)果和趨勢(shì)分析等方面：①缺少穩(wěn)定性考察方案，現(xiàn)有方案僅規(guī)定考察項(xiàng)目，缺乏結(jié)果可接受程度、顯著差異判定方法標(biāo)準(zhǔn)及異常趨勢(shì)的處理等規(guī)定；②穩(wěn)定性考察選擇批次不合理，如涉及變更、偏差批次未考察，未將原液納入持續(xù)性穩(wěn)定性考察內(nèi)，減少持續(xù)穩(wěn)定性考察的有效性和安全性項(xiàng)目檢驗(yàn)頻次；③企業(yè)未分析異常結(jié)果，對(duì)下降趨勢(shì)未設(shè)置，未匯總歷史數(shù)據(jù)，且未對(duì)批間一致性進(jìn)行評(píng)估；④《穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》參照《中國(guó)藥典》三部（2020版）《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（9001）制定，未針對(duì)生物制品特點(diǎn)參照《中國(guó)藥典》三部（2020版）《生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（9402）制定方案，如未考慮原液（液體制劑）與密閉系統(tǒng)的相互作用，《穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》缺少數(shù)據(jù)評(píng)估和趨勢(shì)分析的相關(guān)要求和方法。

2.8 種子庫(kù)相關(guān)問(wèn)題

種子庫(kù)作為生物制品生產(chǎn)的起始物料，其質(zhì)量控制直接影響最終產(chǎn)品的安全性、有效性及批間一致性?，F(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的問(wèn)題主要集中在主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、終末細(xì)胞傳代穩(wěn)定性、檢定用細(xì)胞來(lái)源及檢定記錄、細(xì)胞功能檢查及終末細(xì)胞檢定等方面：①主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、終末細(xì)胞傳代穩(wěn)定性未對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行比對(duì)評(píng)價(jià)；②檢定用細(xì)胞未提供來(lái)源證明資料，工作細(xì)胞庫(kù)未提供檢定記錄；③檢定用細(xì)胞未進(jìn)行細(xì)胞功能檢查，即用于生物學(xué)活性、效力或效價(jià)測(cè)定的細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查，證明所用細(xì)胞能夠有效評(píng)價(jià)待測(cè)樣品質(zhì)量；④終末細(xì)胞檢定未按《生物制品生產(chǎn)檢定用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制》通則要求，僅進(jìn)行雞胚（尿囊腔）和雞胚（卵黃囊）體內(nèi)接種檢測(cè)，未進(jìn)行乳鼠和成年小鼠體內(nèi)接種檢測(cè)。

2.9 其他問(wèn)題

現(xiàn)場(chǎng)檢查涉及的其他問(wèn)題主要集中在檢驗(yàn)規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)、試劑和標(biāo)準(zhǔn)品管理、儀器校準(zhǔn)、維護(hù)和原始記錄信息等方面：①實(shí)際檢驗(yàn)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOP規(guī)定不符；部分檢驗(yàn)規(guī)程描述可操作性差、與《中國(guó)藥典》規(guī)定不一致且未進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證；②未制定試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的檢查管理規(guī)程；將標(biāo)準(zhǔn)品分裝使用，但未對(duì)分裝后標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行考察；③儀器校準(zhǔn)參數(shù)未涵蓋實(shí)際檢測(cè)需要使用的參數(shù)；儀器發(fā)生圖譜異常、圖譜峰型塌陷、波動(dòng)峰、干擾峰、電信號(hào)峰、氣泡峰、基線波動(dòng)、空白污染等異常事件非常頻繁，實(shí)驗(yàn)人員對(duì)儀器的使用、維護(hù)、保養(yǎng)以及方法本身的適宜性未有效評(píng)估和改善；④原始記錄缺少關(guān)鍵的儀器設(shè)備信息、標(biāo)準(zhǔn)品信息、動(dòng)物來(lái)源、原始數(shù)據(jù)和原始圖譜。

3 小結(jié)

本文通過(guò)對(duì)生物制品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的核查要點(diǎn)的系統(tǒng)梳理和典型缺陷的深入剖析，揭示了質(zhì)量管理體系運(yùn)行中的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)。從人員資質(zhì)至實(shí)驗(yàn)室布局，從方法學(xué)驗(yàn)證至數(shù)據(jù)可靠性管理，每個(gè)環(huán)節(jié)的規(guī)范操作均直接影響檢驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)。核查過(guò)程中存在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)、方法驗(yàn)證不充分、數(shù)據(jù)管理缺陷等現(xiàn)象，反映出部分企業(yè)在質(zhì)量意識(shí)、風(fēng)險(xiǎn)管控和技術(shù)能力方面仍需提升。建議企業(yè)建立“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，通過(guò)完善人員培訓(xùn)體系、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)室功能區(qū)劃、強(qiáng)化電子數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤等措施提升質(zhì)量管理水平。隨著國(guó)家對(duì)生物制品監(jiān)管要求的持續(xù)升級(jí)，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室需根據(jù)法規(guī)條例要求進(jìn)行技術(shù)應(yīng)用和質(zhì)量體系動(dòng)態(tài)管理，確保在復(fù)雜檢驗(yàn)需求下始終維持可靠的質(zhì)控能力。監(jiān)管部門也應(yīng)針對(duì)行業(yè)共性問(wèn)題制定指導(dǎo)原則，推動(dòng)生物制品質(zhì)量管理工作向科學(xué)化、精細(xì)化方向持續(xù)發(fā)展。