近期GLP-1R藥物研發(fā)進(jìn)展突飛猛進(jìn)，繼4月份全球首款GLP-1激動(dòng)劑小分子藥物（Orforglipron）III期臨床試驗(yàn)（ACHIEVE-1）發(fā)布積極結(jié)果之后，昨日，全球研發(fā)進(jìn)展最快的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽，亦發(fā)布了在中國(guó)人群中的超重或肥胖受試者中的III期臨床試驗(yàn)（GLORY-1）積極結(jié)果。

圖1 美通社官網(wǎng)報(bào)道

此次公布臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。研究結(jié)果顯示，各劑量瑪仕度肽相較安慰劑均可顯著降低體重。所有主要和次要終點(diǎn)都顯示各劑量瑪仕度肽的療效遠(yuǎn)優(yōu)于安慰劑，p值均<0.001。

表1 GLORY-1研究結(jié)果

此外，瑪仕度肽不僅顯著降低血壓、血脂血尿酸、轉(zhuǎn)氨酶水平等心血管代謝指標(biāo)，還降低了超重或肥胖受試者的肝臟脂肪含量。

在基線肝臟脂肪含量≥5%的受試者中，第48周時(shí)，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組受試者全肝平均脂肪含量相對(duì)基線的百分比變化均值分別為?63.26%、?73.18%和+8.20%；

在基線肝臟脂肪含量≥10%的受試者中，第48周時(shí)，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組受試者全肝平均脂肪含量相對(duì)基線的百分比變化均值分別為?65.85%、?80.24%和?5.27%。

安全性方面，瑪仕度肽總體耐受性和安全性良好。研究期間未見心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的安全性信號(hào)。

全球進(jìn)入臨床階段的GLP-1創(chuàng)新藥

近年來(lái)，基于營(yíng)養(yǎng)刺激激素（NuSH）受體靶點(diǎn)研發(fā)的新型減重藥物呈現(xiàn)出井噴式增長(zhǎng)，吸引了眾多藥企紛紛加入。NuSH是一類由飲食營(yíng)養(yǎng)成分刺激分泌的激素，主要包括胰升糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）等，這些激素在調(diào)節(jié)食欲和內(nèi)分泌代謝方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

新型減重藥物分為單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑等類型。單靶點(diǎn)激動(dòng)劑以GLP-1受體激動(dòng)劑為主，其中利拉魯肽是首個(gè)獲批用于慢性體重管理的GLP-1受體激動(dòng)劑。2021年6月，司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期體重管理，并于同年9月獲得英國(guó)MHRA的批準(zhǔn)。2024年6月，司美格魯肽注射液也在中國(guó)獲批用于長(zhǎng)期體重管理。

雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑方面，GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽于2023年獲得FDA批準(zhǔn)用于體重管理，2024年也在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。一直以來(lái)，替爾泊肽被視為司美格魯肽的最大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，兩者在GLP-1賽道上呈現(xiàn)出“分庭抗禮”的局面。三靶點(diǎn)激動(dòng)劑如GLP-1/GIP/GCG三受體激動(dòng)劑，因具有更強(qiáng)的減重潛力，正處于臨床試驗(yàn)的探索階段。

表2 全球臨床階段的多肽GLP-1藥物研究進(jìn)展

GCG/GLP-1雙靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)以及其他在研新藥

肥胖是一種復(fù)雜的代謝性疾病，涉及食欲調(diào)節(jié)、能量消耗、胰島素抵抗等多重機(jī)制，單一靶點(diǎn)治療往往難以全面解決這些問(wèn)題，雙靶點(diǎn)治療則能夠同時(shí)作用于食欲調(diào)節(jié)和代謝優(yōu)化，提供更顯著的減重效果，并改善肥胖相關(guān)的代謝紊亂，降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

GCG是一種在胰腺中產(chǎn)生的胃腸激素，其主要作用與胰島素相反，能夠響應(yīng)空腹或急性低血糖，通過(guò)刺激肝臟的糖異生和糖原分解升高血糖，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和產(chǎn)熱過(guò)程。GCG與GLP-1的雙重受體激動(dòng)劑將GCG的產(chǎn)熱和脂解作用與GLP-1的胃排空延緩作用相結(jié)合，產(chǎn)生顯著的體質(zhì)量減輕效果。同時(shí)，GLP-1通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌，緩解GCG升高血糖的作用，從而有效控制血糖水平。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前研發(fā)管線中GLP-1/GCG受體激動(dòng)劑共計(jì)30多個(gè)，涉及的適應(yīng)癥包括糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎等。其中，禮來(lái)的瑪仕度肽（Mazdutide）進(jìn)展最快，用于2型糖尿病、肥胖、腎功能不全、高尿酸血癥的治療，目前處于上市申請(qǐng)階段；Zealand Pharma的Survodutide處于Ⅲ期臨床階段。另外還有由派格生物醫(yī)藥研發(fā)的PB-718，Altimmune公司研發(fā)的Pemvidutide進(jìn)展較快。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.prnasia.com/story/490455-1.shtml

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2024,40(7):545-564. 

[3]https://i.cgeinc.com/no62/21512.html

聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容