經(jīng)過24年科學(xué)探索，PROTAC技術(shù)終于邁出從實(shí)驗(yàn)室到商業(yè)化的關(guān)鍵一步。近日，Arvinas與輝瑞共同宣布，已向美國FDA提交了Vepdegestrant（ARV-471）的新藥上市申請，用于治療攜帶ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

這是全球首個(gè)申報(bào)上市的PROTAC藥物，標(biāo)志著靶向蛋白降解技術(shù)從概念驗(yàn)證走向臨床應(yīng)用的重大突破。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)代表了一種革命性的藥物開發(fā)范式。與傳統(tǒng)藥物抑制靶蛋白功能不同，PROTAC分子通過雙頭結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，一端結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一端招募E3泛素連接酶，將目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶拉近，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，從而促使靶蛋白發(fā)生泛素化修飾并最終被蛋白酶體降解。

圖1 PROTAC作用機(jī)制

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Vepdegestrant是一種基于PROTAC技術(shù)研發(fā)的潛在“first-in-class”口服選擇性雌激素受體降解劑，可通過激活細(xì)胞內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接介導(dǎo)野生型和突變型ER蛋白降解。它已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)治ER陽性、HER2陰性乳腺癌。

圖2 ARV-471對野生型和突變型ER均具有較高降解效率

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在臨床前研究中，vepdegestrant對MCF7、T47D等ER依賴性乳腺癌細(xì)胞系表現(xiàn)出高效降解能力，72小時(shí)內(nèi)可誘導(dǎo)≥90%的ER降解，半數(shù)降解濃度（DC50）低至0.9 nmol/L，最大降解率（Dmax）達(dá)95%。

此次vepdegestrant上市申請基于關(guān)鍵III期VERITAC-2研究的積極結(jié)果。試驗(yàn)共納入了624例既往接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)：在全人群中，Vepdegestrant組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.7個(gè)月，與氟維司群組的3.6個(gè)月相比未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

圖3 全人群中Vepdegestrant組中位無進(jìn)展生存期

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但在攜帶ESR1突變的亞組中，Vepdegestrant展現(xiàn)出突破性療效：患者中位PFS達(dá)5.0個(gè)月，顯著優(yōu)于氟維司群組的2.1個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%。

次要終點(diǎn)同樣令人鼓舞：Vepdegestrant組的臨床獲益率（CBR）達(dá)42.1%，顯著高于氟維司群組的20.2%；客觀緩解率（ORR）分別為18.6%vs.4.0%?？偵嫫冢∣S）數(shù)據(jù)尚未成熟（20%成熟度），有待進(jìn)一步隨訪評估。

圖4 Vepdegestrant組的臨床獲益率及客觀緩解率

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安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出可控的安全性特征：兩組3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率分別為23.4%vs.17.6%，最常見不良事件為疲勞（26.6%vs.15.6%）、ALT水平升高（14.4%vs 9.8%）和惡心（13.5%vs.8.8%）。因TEAE導(dǎo)致停藥的比例較低（2.9%vs.0.7%）。

Vepdegestrant的申報(bào)是PROTAC技術(shù)商業(yè)化的里程碑事件。這項(xiàng)顛覆性技術(shù)歷經(jīng)24年潛心耕耘，終迎爆發(fā)臨界點(diǎn)。

2001年，耶魯大學(xué)Craig Crews教授設(shè)計(jì)了首個(gè)由磷酸肽片段和與蛋白靶相互作用的小分子片段組成雙功能分子PROTAC-1；

圖5 PROTAC-1的作用機(jī)制

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• 2003年，PROTAC被應(yīng)用于靶向降解ER和AR受體；

• 2004年，隨著E3連接酶小分子配體的突破，PROTAC進(jìn)入小分子化階段；

• 2008年，Crews教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)出首款雙功能小分子藥物并將其命名為“PROTAC”，“PROTAC”命名由此而來。

這是PROTAC發(fā)展的早期階段，從最初的肽類PROTAC到小分子化，解決了PROTAC成藥性的分子量過大和細(xì)胞滲透性問題，是PROTAC技術(shù)從概念走向潛在藥物的基石。

圖6 首款雙功能小分子藥物PROTAC

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• 2013年，Crews聯(lián)合創(chuàng)辦Arvinas公司，加速技術(shù)轉(zhuǎn)化；

• 2015年，首個(gè)基于VHL和CRBN的PROTAC出現(xiàn)，PROTAC邁入納摩爾級(jí)降解活性時(shí)代；同年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域。

這一時(shí)期，則是PROTAC技術(shù)發(fā)展的技術(shù)進(jìn)步階段，標(biāo)志著靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域開始形成產(chǎn)業(yè)生態(tài)。

• 2019年，全球首個(gè)PROTAC藥物ARV-110進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開啟臨床轉(zhuǎn)化紀(jì)元；

• 2020年，賽諾菲與KymeraTherapeutics達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)蛋白降解管線KT-474；

• 2021年，輝瑞以高達(dá)24億美元的總交易額獲得Vepdegestrant的全球權(quán)益；

• 2024年，Arvinas繼續(xù)擴(kuò)大商業(yè)版圖，以1.5億美元預(yù)付款加10.1億美元潛在付款將第二代雄激素受體降解劑ARV-766授權(quán)給諾華。

這一期間，TPD領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，從臨床轉(zhuǎn)化階段逐漸過渡至全球合作階段。

不僅如此，資本市場對靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域也熱情高漲。2022年全球靶向蛋白降解（TPD）市場規(guī)模達(dá)1138億美元，據(jù)MarketDigits預(yù)測，2030年全球靶向蛋白降解（TPD）市場規(guī)模將飆升至2475億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)10%。

風(fēng)險(xiǎn)資本敏銳捕捉這一趨勢，五年內(nèi)投入從2017年的3300萬美元飆升至2022年的7.07億美元，增長超過2000%；2024年第一季度更延續(xù)高熱，單季融資超2.77億美元，較2023年同期增長15倍以上。

隨著PROTAC技術(shù)的發(fā)展，全球醫(yī)藥行業(yè)正上演著一場競逐大戲。

國際舞臺(tái)上，以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技術(shù)先驅(qū)為核心的Biotech軍團(tuán)已構(gòu)筑起顯著的技術(shù)壁壘與差異化優(yōu)勢。在其推動(dòng)下，療法管線從初代雄激素受體靶向藥物ARV-110不斷裂變，衍生出ARV-471、NX2127、KT-474等眾多明星候選藥物，展現(xiàn)出靶點(diǎn)拓展與適應(yīng)癥覆蓋的巨大潛能。

與此同時(shí)，拜耳、羅氏、賽諾菲、輝瑞、諾華等跨國巨頭紛紛攜重資入局，其戰(zhàn)略合作不僅為PROTAC技術(shù)注入了強(qiáng)勁的研發(fā)動(dòng)能與資源支持，更標(biāo)志著整個(gè)領(lǐng)域正從艱難證明成藥性的探索期，邁向檢驗(yàn)市場價(jià)值的商業(yè)化驗(yàn)證新階段。

此外，中國力量亦在此浪潮中強(qiáng)勢崛起。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已有超過30家公司投身PROTAC研發(fā)領(lǐng)域。海思科、百濟(jì)神州、開拓藥業(yè)、睿躍生物等領(lǐng)跑者，憑借相關(guān)項(xiàng)目的快速推進(jìn)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，已然構(gòu)成國內(nèi)PROTAC領(lǐng)域的第一方陣。

表1 全球處于臨床II期及以上階段的PROTAC

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

整體來看，當(dāng)前已有超過200款PROTAC新藥處于研發(fā)階段，33款已步入臨床，占比16.3%。其中，Arvinas的ARV-471作為唯一處于新藥上市申請階段的產(chǎn)品，肩負(fù)著驗(yàn)證PROTAC市場價(jià)值的重任。

臨床II期陣營中，8款產(chǎn)品正蓄勢待發(fā)，從Kymera與賽諾菲聯(lián)手推進(jìn)的免疫炎癥藥物KT-474，到開拓藥業(yè)全球首創(chuàng)外用的雄激素受體降解劑GT20029，再到Arvinas/諾華合作的重磅KRAS G12D降解劑ASP-3082，無不代表著各自領(lǐng)域突破性進(jìn)展的前沿方向。

值得注意的是，KT-474在完成I期后，其針對化膿性汗腺炎和特應(yīng)性皮炎的II期研究正被賽諾菲加速擴(kuò)大；GT20029在中國II期臨床試驗(yàn)中成功達(dá)到主要終點(diǎn)；而ASP-3082作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床的KRAS G12D降解劑，其精準(zhǔn)靶向特性已在臨床前研究中展現(xiàn)卓越潛力。

隨著首款PROTAC分子申報(bào)上市，未來十年，靶向蛋白降解領(lǐng)域或?qū)⒂瓉肀l(fā)式增長。