5月4日，輝瑞公布2021Q1業(yè)績，公司一季度收入達146億美元，同比增長42%，業(yè)績的主要推手為輝瑞與BioNTech合作的新冠疫苗，一季度疫苗收入達到驚人的34.62億美元。有分析師認為，鑒于全球對新冠疫苗的旺盛需求，輝瑞財報的強勁表現將至少在未來2年得以保持。

盡管公司在新冠疫苗上取得了卓越進展，但是，對于公司BCMA×CD3的雙抗產品Elranatamab，卻因1期臨床觀察到的3例外周神經痛不良反應而暫停新受試者的入組。雙抗藥物的安全性再次受到挑戰(zhàn)。實際上，就雙抗藥物與雙藥聯合療法相比，療效的差異性并不顯著，但雙抗藥物有望大幅降低聯合療法所誘發(fā)的不良事件，因此藥物安全性備受關注。

目前，全球共有三款雙抗藥物獲批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索單抗（Removab）、安進靶向CD3和CD19的倍林妥莫雙抗（Blincyto）、羅氏靶向FIX和FX的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。其中，Removab和Blincyto均以CD3作為其中一個靶點。在這一時點，回顧全球已上市的雙抗產品，思考其發(fā)展歷史及不良反應事件，十分有意義。

（一）卡妥索單抗

卡妥索單抗（Catumaxomab）是全球首個商業(yè)化的雙特異性抗體藥物，也是全球首個退市的雙抗藥物?？ㄍ姿鲉慰褂蒚rion Pharma公司研發(fā)，商品名Removab，可同時靶向T細胞表面抗原受體CD3和癌細胞標志物EpCAM。

圖片來源：凌騰醫(yī)藥

圖1：卡妥索單抗結構

2009年，Removab獲EMA批準上市，用于治療EpCAM陽性腫瘤引起的惡性腹水。惡性腹水是指由于全身或腹腔發(fā)生惡性腫瘤或癌性病變引起的胸腹內臟壁彌漫性病變，為癌癥晚期的并發(fā)癥之一。多種疾病可引起惡性腹水，如卵巢癌、胃癌、結直腸癌等。

但是，Removab上市后，市場表現十分糟糕，最終于2014年停止于市場銷售并于2017年6月官宣退市。對于退市的原因，公司解釋是市場表現不佳，惡性腹水適應癥的選擇易使Removab淪為一種昂貴的輔助用藥療法。此外，由于公司未對Removab制定合理的價格和營銷方案，更未充分將藥物對延長病人生存期的療效作為主要亮點推廣，最終導致商業(yè)上的失敗。 

圖片來源：公開數據整理

圖2：2009-2013年Removab市場表現（萬美元）

除了商業(yè)化的失敗外，藥物的設計亦可能存在弊端。Removab是一種大小鼠嵌合雙抗，存在人抗鼠抗體反應。而CD3作為一個重要的T細胞靶點，易誘發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS作為高級別免疫激活所導致的一種非抗原特異性毒性，與包括IL-6和IFN-γ在內的細胞因子循環(huán)水平的升高相關。這些炎癥介質導致的炎性反應會引起組織損傷，導致微血管病變、心臟衰竭甚至死亡。

這從臨床數據可見一斑。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明，卡妥索單抗最常見的突發(fā)性不良反應包括：發(fā)燒（83%）、惡心（61%）、嘔吐（57%）、腹痛（39%）、淋巴細胞減少（26%）、肝功能檢查異常，特別是ALP、AST、GGT和膽紅素升高。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究報告，15%患者發(fā)生了治療相關的嚴重不良事件。

（二）博納吐單抗

博納吐單抗（Blincyto）是一款雙特異性CD19導向的CD3 T細胞銜接分子，靶向T細胞表面的CD3及惡性B淋巴細胞表面的CD19。Blincyto為基于安進公司BiTE平臺研發(fā)的雙抗藥物。BiTE是一種串聯型的單鏈抗體，不含Fc結構，分子量較小，滲透性高，可以到達大分子抗體難以抵達的部位與抗原發(fā)生結合。缺點是半衰期較短，需要頻繁的給藥。

圖片來源：安進

圖3：Blincyto分子結構

2014年，Blincyto獲FDA批準上市，用于治療成人和兒童復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴白血?。?018年，Blincyto將適應癥拓寬至微小殘留?。∕RD）陽性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。2020年12月，Blincyto獲NMPA批準用于治療成人復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。在國內，百濟神州擁有其開發(fā)和商業(yè)化權力。

2014年，Blincyto在美國上市后，憑借顯著的療效，銷售額不斷攀升，2020年全球銷售額達3.79億美元。但是，Blincyto價格十分高昂，美國市場兩輪療程的定價為17.8萬美元。

圖片來源：安進

2014-2020年Blincyto全球銷售額（百萬美元）

從安全性的角度，Blincyto常見的不良反應包括發(fā)熱、頭痛、感染等。但說明書中亦包含一項黑框警告，即Blincyto存在CRS和神經性毒性的不良事件。簡而言之，CRS這一不良事件與T細胞息息相關，依賴于靶抗原對T細胞的激活、T細胞的擴增和功能響應，這與CAR-T療法常出現的CRS十分一致?？紤]到IL-6可能是CRS發(fā)生的核心調節(jié)者，臨床上常使用托珠單抗予以治療。

（三）艾美賽珠單抗

艾美賽珠單抗（Hemlibra）由羅氏公司研發(fā)，是一種重組人源化的IgG4雙特異性單克隆抗體。Hemlibra通過橋接FIXa和FX，促進凝血酶的生成，恢復A型血友病患者的凝血過程，使FⅧ功能障礙或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位達到止血。

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圖3：艾美賽珠單抗結構

2018年12月4日，Hemlibra獲得NMPA批準，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和兒童患者的常規(guī)預防性治療。2021年3月底，Hemlibra第二個適應癥——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者常規(guī)預防性治療上市申請的辦理狀態(tài)變更為“在審批”，預計不日將獲批上市。

艾美賽珠單抗作為全球唯一一款可治療所有A型血友病的藥物，臨床意義非凡。2020年，Hemlibra創(chuàng)下21.9億瑞士法郎銷售額的好成績，躋身全球TOP 100藥物榜單。但其缺點在于價格過高，年治療費用高達數十萬人民幣。

從安全性的角度，Hemlibra常見的不良反應包括注射部位反應、頭痛和關節(jié)痛等，FDA在其說明書中亦添加了一項黑框警告——血栓事件風險，這點值得醫(yī)生與患者關注。