自1986年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)單克隆抗體OKT3（muromonab-CD3），據(jù)今已有35年歷史。如今，抗體藥物每年占據(jù)FDA批準(zhǔn)新藥的五分之一。截至目前，美國(guó)FDA累計(jì)批準(zhǔn)的抗體藥物已超過100款。與獲批數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)相對(duì)應(yīng)的是全球抗體藥物市場(chǎng)的節(jié)節(jié)攀升，2020年市場(chǎng)規(guī)模已超過1500億美元。

近日，Nature Reviews Drug Discvoery期刊發(fā)表了一篇綜述文章，分析了美國(guó)FDA批準(zhǔn)的100款抗體藥物的總體格局。

抗體藥物邁入爆發(fā)期

雖然抗體藥物發(fā)展已有35年歷史，但在獲批的100款抗體藥物中有50款是在2015年-2021年期間獲批的。下圖為FDA歷年批準(zhǔn)抗體藥物的情況。

圖1 美國(guó)FDA 每年批準(zhǔn)的抗體藥物分別

來源：參考資料1

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2020年藥物銷售20強(qiáng)名單中，抗體藥物占據(jù)8席，這8種抗體的累計(jì)收入為693億美元。其中修美樂2020年銷售額達(dá)到203.9億美元，約1320億元人民幣，相較于2019年的197.3億美元增長(zhǎng)3.4%。默沙東的PD1-1抑制劑“K藥”2020年銷售收入143.8億美元，是最有潛力超過修美樂，成為新一代藥王的單抗藥物。

表1  2020年抗體藥物銷售排行

數(shù)據(jù)來源：Fierce Pharma，藥智數(shù)據(jù)整理

單克隆抗體之所以備受藥物開發(fā)者關(guān)注，得益于其對(duì)細(xì)胞表面靶抗原具有出色的特異性和親和力。而且相較于過去藥物化學(xué)家可能需要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間來尋找對(duì)特定靶標(biāo)具有活性的小分子，抗體的發(fā)現(xiàn)可能僅需幾個(gè)月。根據(jù)Reichert對(duì)2005年至2014年間進(jìn)入臨床的569種抗體的分析，從I期臨床到獲得批準(zhǔn)，總體成功率為22％，抗體在試驗(yàn)中成功的可能性是小分子的兩倍。

圖2 抗體的形式

來源：參考資料1

熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈

盡管抗體藥物數(shù)量已超100種，但其覆蓋的靶點(diǎn)仍然十分有限，其中有10個(gè)靶點(diǎn)就占據(jù)了獲批個(gè)數(shù)的42%。排在首位的是PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有7款藥物被批準(zhǔn)；而CD20單抗也有6款藥物獲批。

表2 獲批靶點(diǎn)分布

來源：參考資料1

現(xiàn)在處于臨床開發(fā)中抗體有數(shù)百個(gè)，但仍然存在熱門靶點(diǎn)大量集中的現(xiàn)象。

文章指出，這種趨勢(shì)部分是由于中國(guó)公司為中國(guó)市場(chǎng)開發(fā)抗體所驅(qū)動(dòng)的。據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020 年CDE共受理抗體藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)208個(gè)（單抗173個(gè)，雙抗27個(gè)，ADC藥物8個(gè)）。

圖3 2020年中國(guó)申報(bào)臨床的抗體藥物靶點(diǎn)分布

從上圖可以看出，PD1 / PDL1，HER2，CTLA4等靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)依然非常激烈，但也出現(xiàn)了一些較新穎的靶點(diǎn)，4-1BB，LAG3，CD47等。

ADC、雙抗…迅速崛起

近年來，抗體技術(shù)不斷更新迭代，基于最開始的單克隆抗體衍生出了越來越多的其它抗體藥物形式，例如ADC、雙抗等等。

抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是通過化學(xué)反應(yīng)，把傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）分子通過連接分子（linker）結(jié)合，所形成的新分子。通常來說，這些mAbs分子都能特異性識(shí)別腫瘤特異性抗原，所以被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈“。FDA于2000年批準(zhǔn)了首個(gè)ADC類藥物，即輝瑞針對(duì)CD33靶向的吉妥單抗ozogamicin，用于急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML），F(xiàn)DA迄今已經(jīng)批準(zhǔn)了11個(gè)ADC類藥物。

而雙特異性抗體也已成為抗體領(lǐng)域的后期之秀，迄今為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了2款雙抗藥物。

雖然，我國(guó)雙抗和ADC藥物起步較晚，但在臨床研究數(shù)量方面仍取得了不錯(cuò)的成果。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年CDE共承辦雙抗臨床申請(qǐng)以受理號(hào)計(jì)有27個(gè)，ADC藥物臨床申請(qǐng)以受理號(hào)計(jì)8個(gè)。榮昌生物的ADC藥物注射用緯迪西妥單抗已遞交上市申請(qǐng)。

盡管快速跟進(jìn)依然是中國(guó)創(chuàng)新目前的主旋律，但國(guó)內(nèi)企業(yè)的差異化創(chuàng)新成果已逐漸顯現(xiàn)。在一些熱門靶點(diǎn)的組合上，中國(guó)企業(yè)的進(jìn)度更為超前，例如康寧杰瑞的的KN046是全球首款同時(shí)針對(duì)PD-L1和CTLA-4的雙抗，目前KN046聯(lián)合含鉑化療對(duì)Ⅳ期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性Ⅲ期臨床試驗(yàn)已在中國(guó)啟動(dòng)。天境生物的CD47單抗TJC4，具有獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，能夠最大限度減少與正常紅細(xì)胞結(jié)合，并減少對(duì)紅細(xì)胞影響，具有潛在同類最優(yōu)的潛力；在經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤中，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在所有國(guó)內(nèi)已上市的PD-1中完全緩解率（CR）最高?？祵幗苋鹌は伦⑸銹D-L1單抗KN035（恩沃利單抗）是首款在國(guó)內(nèi)遞交NDA的皮下注射PD-1/L1單抗。

此外，還有創(chuàng)新藥企致力于開發(fā)全新的靶點(diǎn)藥物，例如百奧賽圖創(chuàng)始人/董事長(zhǎng)沈月雷博士表示，期望通過“千鼠萬(wàn)抗”的計(jì)劃找到新的靶點(diǎn)、新的單抗。

結(jié)語(yǔ)

 抗體藥物研發(fā)或許才剛剛起步，下一個(gè)100抗估計(jì)只需要更短時(shí)間。文章指出，盡管許多治療性抗體可阻斷受體與配體的相互作用，但模仿天然配體以激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的激動(dòng)劑抗體仍遙不可及。此外，藥物開發(fā)人員還在涉足抗體-蛋白質(zhì)融合生物制劑，以及一些與細(xì)胞因子、受體配體，肽等融合的抗體也有可能會(huì)開辟新的可能性。

對(duì)我國(guó)抗體藥物研發(fā)而言，國(guó)內(nèi)多靶點(diǎn)新藥與全球研發(fā)速度接近，并出現(xiàn)一批全球獨(dú)創(chuàng)性新藥。雖然目前國(guó)內(nèi)熱門靶點(diǎn)賽道擁擠，但是差異化創(chuàng)新也在逐漸顯現(xiàn)。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，將會(huì)出現(xiàn)更多優(yōu)秀的抗體藥物，為患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00079-7