抗生素耐藥性仍是目前最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。預(yù)計(jì)到2050年，對多種抗生素具有抗藥性的病原體日益流行，以及到達(dá)臨床階段的新抗菌藥物數(shù)量不斷減少，將導(dǎo)致每年1000萬人死于耐藥病原體。雖然醫(yī)生正在改變使用抗生素的方式以降低出現(xiàn)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，但仍然需要新藥來對付難以治療的細(xì)菌。然而，尋找對抗耐藥病原菌的新療法一直是困難的。

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們正在探索不同的策略，他們發(fā)現(xiàn)了一種能夠保護(hù)細(xì)菌免受通常致死劑量抗生素攻擊的天然防御機(jī)制。通過篩選現(xiàn)有的藥物庫，科學(xué)家們確定了3種候選藥物，它們可以通過抑制一種名為胱硫醚γ-裂合酶（cystathionine gamma-lyase，CSE）的酶來有效地削弱細(xì)菌的防御系統(tǒng)。研究結(jié)果支持使用小分子增強(qiáng)劑加強(qiáng)細(xì)菌對抗生素敏感性的策略。相關(guān)成果于6月11日發(fā)表在Science上。

當(dāng)接觸到抗生素時，一些細(xì)菌會進(jìn)入休眠狀態(tài)，以在由硫化氫分子（H2S）產(chǎn)生介導(dǎo)的過程中生存。紐約大學(xué)的研究小組先前的研究表明，這種機(jī)制存在于多種細(xì)菌中，包括產(chǎn)生了許多多藥耐藥菌株的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。H2S的基因破壞可以使這些病原體對抗生素和宿主免疫反應(yīng)變得敏感。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們首先使用了金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的突變來證明 CSE是產(chǎn)生H2S的重要來源。研究發(fā)現(xiàn)，僅抑制CSE就可以顯著減少H2S，并且足以使突變菌株對低劑量抗生素（包括慶大霉素和氨芐西林）敏感。

圖1 |細(xì)菌CSE 是金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌中H2S 的主要來源。Gm = 慶大霉素、Amp = 氨芐西林（來源：Science）

科學(xué)家們認(rèn)為CSE可以作為設(shè)計(jì)成使細(xì)菌對抗生素敏感藥物的靶點(diǎn)。但現(xiàn)有的CSE抑制劑對細(xì)菌CSE的活性很低。因此，他們繼續(xù)尋找能更有效地阻斷細(xì)菌CSE的藥物。

在確定了一個可能的能被藥物結(jié)合而不產(chǎn)生毒副作用的細(xì)菌CSE位點(diǎn)后，研究小組篩選了大約320萬個小分子，最后選擇了3種最有希望的化合物，命名為NL1、NL2和NL3。

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，這3種藥物對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生H2S都有很強(qiáng)的抑制作用，并提高了不同種類抗生素的療效。

細(xì)菌CSE抑制劑、人CSE抑制劑（PAG）和陰性對照（NL1F3）的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（來源：Science）

接著，科學(xué)家們在兩個感染小鼠模型中進(jìn)一步測試了NL1。

在小鼠金黃色葡萄球菌敗血癥模型中，結(jié)合NL1和慶大霉素有助于50%的小鼠存活，而對照組90%的小鼠死亡。單獨(dú)進(jìn)行NL1和慶大霉素給藥都不能增加存活率（下圖A）。在銅綠假單胞菌引起的小鼠肺部感染中，聯(lián)合治療顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，而單獨(dú)NL1或抗生素治療沒有觀察到顯著的變化（下圖B）。

細(xì)菌CSE抑制與慶大霉素在小鼠感染模型中協(xié)同作用。（來源：Science）

進(jìn)一步的分析表明，NL1能抑制細(xì)菌的耐受性，破壞生物膜的形成，并顯著減少持留菌（可停止繁殖并減少能量消耗以在抗生素治療下存活）的數(shù)量，達(dá)到與CSE基因失活所產(chǎn)生效果的相似水平。

CSE抑制破壞細(xì)菌生物膜的形成，并顯著減少持留菌。（來源：Science）

到目前為止，針對抗生素耐藥問題的研究大多集中在開發(fā)新型抗生素上。例如，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們修飾了來自一種黃蜂毒液的名為mastoparan-L的肽，它能殺死細(xì)菌而不會對人體造成傷害。

一個由洛杉磯加利福尼亞大學(xué)（UCLA）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的小組最近從銅綠假單胞菌產(chǎn)生的殺死競爭細(xì)菌的蛋白質(zhì)中獲得靈感，他們正基于這些稱為 R-type pyocins的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)新的抗生素。

而領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的紐約大學(xué)科學(xué)家們認(rèn)為，通過抑制CSE來抑制細(xì)菌H2S可能是增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素效果的一種新方法。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Making drug-resistant bacteria susceptible to antibiotics（來源：FIERCE Biotech）

2# Konstantin Shatalin et al. Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance. Science (2021)