導(dǎo)讀：肺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代！多款靶向藥跑步進(jìn)入市場

肺癌疾病概述

（1）肺癌定義

原發(fā)性支氣管肺癌，簡稱肺癌，是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體，是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤。早起肺癌分型以病理組織學(xué)為主，肺癌大致能夠分為非小細(xì)胞肺癌〔nonsmallcelllungcancer，NSCLC〕和小細(xì)胞肺癌〔smallcelllungcancer，SCLC〕兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%，其余為小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌主要包括兩個(gè)亞型，腺癌和鱗癌。肺癌無傳染性，但具有一定的家族聚集性和遺傳易感性；從基因分型來看，常見基因分型包括EGFR突變、ALK突變、ROS1突變、BRAF突變等。

圖1 肺癌病理組織學(xué)分型和驅(qū)動(dòng)基因分型

中國與歐美在肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜上存在明顯差異。在中國，EGFR突變占比50.3%，KRAS突變與ALK突變分別占比6.7%、4.3%；而相比之下，歐美KRAS占比較大（25.0%）、EGFR突變占比較?。‥GFR sensitizing與EGFR other合計(jì)29.0%）、ALK突變略高（7.0%）。EGFR突變率在亞洲肺癌患者中顯著高于歐美人種，因此EGFR-TKI被稱為上帝送給亞洲人的“禮物”。

（2）致病原因與臨床癥狀

肺癌的病因至今未完全明確，致病因素主要包括吸煙、職業(yè)暴露、空氣污染、電離輻射、飲食、遺傳、肺部病史等。

肺癌的臨床表現(xiàn)具有多樣性但缺乏特異性，因此常導(dǎo)致肺癌診斷的延誤。周圍型肺癌通常不表現(xiàn)出任何癥狀，常是在健康查體或因其他疾病行胸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的。肺癌的臨床表現(xiàn)能夠歸納為：原發(fā)腫瘤本身局部生長引起的癥狀，原發(fā)腫瘤侵犯鄰近器官、結(jié)構(gòu)引起的癥狀，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀以及肺癌的肺外表現(xiàn)〔瘤旁綜合征、副腫瘤綜合征〕等。

（3）疾病分類與分期

根據(jù)臨床疾病進(jìn)展，對肺癌患者病情狀況進(jìn)行分期：小細(xì)胞肺癌劃分為局限期和廣泛期兩個(gè)主要階段；非小細(xì)胞肺癌分為ⅠⅡⅢⅣ期，其中Ⅰ期屬于早期，指腫瘤位于肺組織中，尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ⅱ期屬于中期，指癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肺門附近的淋巴結(jié)。Ⅲ期屬于中晚期，指癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到縱隔或肺外淋巴結(jié)。Ⅳ期屬于晚期，指腫瘤出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移、胸腔積液或全身多處轉(zhuǎn)移，如肝、腦、骨等。

疾病流行病學(xué)研究

大量流行病學(xué)研究證實(shí)，吸煙是肺癌的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，煙草中有50多種物質(zhì)會(huì)引起癌癥，70%～80%的肺癌與吸煙（包括被動(dòng)吸煙）相關(guān)，隨著年齡的增長，患肺癌的概率就會(huì)增大，被診斷為肺癌患者有一半年齡在70歲以上，另外，有癌癥病史者、與致癌劑（氡、砷、煤煙、二氧化硅等）長期接觸者、其他肺部疾病患者（如COPD、肺纖維化）患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。

根據(jù)CA Cancer J Clin，2018年全球有大約1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病，肺癌依舊是發(fā)病比例（11.6%）和死亡比例（18.4%）第一位的腫瘤，新發(fā)病例209.4萬，死亡病例176.1萬。分地區(qū)看，亞洲肺癌新發(fā)病例（48.4%）和死亡病例（57.3%）在全球的比重最高，其中中國占比最高。

圖2 2018年全球癌癥流行病學(xué)餅圖

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018年分析報(bào)告，肺癌的發(fā)病率為22.48/10萬（每年新增患者209.4萬），死亡率為18.51/10萬（每年新增死亡人數(shù)176.1萬）發(fā)病率和死亡率均居首位。

根據(jù)美國癌癥中心網(wǎng)站數(shù)據(jù)，美國肺癌發(fā)病率為60.5/10萬，死亡率為41.9/10萬，發(fā)病率排第二，死亡率均居首。

根據(jù)中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國肺癌發(fā)病率為57.13/10萬，死亡率為45.8/10萬，二者均居所有癌癥首位。

圖3 中美肺癌發(fā)病率與死亡率對比(例/10萬)

國內(nèi)肺癌的5年生存率偏低。根據(jù)2018年發(fā)表在柳葉刀數(shù)據(jù)顯示，2010-2014年，日本肺癌5年生存率最高達(dá)32.9%，美國肺癌5年生存率為21.2%，中國為19.8%（略高于胰腺癌、肝癌），盡管與德國、法國、英國等歐洲國家相比中國肺癌生存率略高，但與日本、美國相比偏低，對比其他癌種的生存率也存在顯著差異。

圖4 2000-2014年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（%）

疾病治療分析

3.1肺癌的診斷與治療

（1）肺癌的篩查與診斷

高危人群的篩查，在高危人群中開展肺癌篩查有益于早期發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率。低劑量螺旋CT low dose computedtomography LDCT）對發(fā)現(xiàn)早期肺癌的敏感度是常規(guī)X線胸片的4~10倍，可以早期檢出早期周圍型肺癌。國際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃數(shù)據(jù)顯示，LDCT年度篩查能發(fā)現(xiàn) 85% 的期周圍型肺癌，術(shù)后10年預(yù)期生存率達(dá)92%。

圖5 肺癌活組織檢查流程圖

1）影像學(xué)檢查

胸部X線：可了解肺癌的部位、大小對鄰近部位的侵犯性、伴發(fā)的炎性病變等，是早期發(fā)現(xiàn)肺癌的一個(gè)重要手段。"S形倒影”(或稱“反S征”)是診斷肺癌的典型征象。

計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)：胸部CT可進(jìn)一步驗(yàn)證病變所在的部位、范圍，也可大致區(qū)分良惡性，是目前診斷肺癌的重要手段。

磁共振成像(MRI) 、B超、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(ECT) 、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT) 等，特別適用于判斷肺癌顱腦、淋巴結(jié)、骨等組織的轉(zhuǎn)移。

內(nèi)鏡檢查可直接觀察病變情況，并獲取病變部位的組織或細(xì)胞，便于進(jìn)行病理診斷。

支氣管鏡是診斷肺癌的主要方法之一，可直接觀察到支氣管內(nèi)的病變情況，主要適用于中央型肺癌，必要時(shí)可行超聲引導(dǎo)下的縱隔淋巴結(jié)活檢(EBUS) ,明確病理診斷。

縱隔鏡是目前臨床評價(jià)肺癌縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，主要用于伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)治療，又不能通過其他方法進(jìn)行病理診斷的病例。

胸腔鏡在胸腔鏡下對肺部微小病變、可疑淋巴結(jié)、胸膜、心包等組織進(jìn)行病灶切除送檢等，可對肺癌進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和臨床分期，適用于經(jīng)支氣管鏡檢查和經(jīng)皮肺內(nèi)病灶穿刺活檢無法取得病理標(biāo)本或合并胸膜病變的診斷。

2）病理學(xué)檢查

細(xì)胞學(xué)檢查：對內(nèi)鏡檢查、細(xì)針穿剌、胸腔積液、痰液獲得的細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，可以進(jìn)行初步診斷。

組織學(xué)檢查：對肺活體組織進(jìn)行檢查，是確診肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

基因檢查：對腫瘤組織進(jìn)行基因檢查,如EGFR基因突變、ALK與ROS1基因融合檢測等，有利于個(gè)體化的靶向治療。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能及其他必要的生化免疫檢測、出凝血功能檢測等，便于術(shù)前、術(shù)后對患者的整體狀況進(jìn)行評估。

腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原(CEA) 、神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1) 、胃泌素釋放肽前體(ProGRP) 、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag) 等聯(lián)合檢查，對肺癌的診斷具有一定的參考價(jià)值。

（2）肺癌的治療

圖6 肺癌國內(nèi)外治療指南總覽

肺癌的治療應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療〔multipledisciplinaryteam ，MDT〕與個(gè)體化治療相結(jié)合的原那么，即依照患者的機(jī)體狀況、腫瘤的病理組織學(xué)類型和分子分型、侵及范圍和進(jìn)展趨向采取多學(xué)科綜合治療的模式，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療和免疫治療等手段，以期達(dá)到最大程度地延長患者的生存時(shí)間、提高生存率、操縱腫瘤進(jìn)展和改善患者的生活質(zhì)量。

1）外科治療

解剖性肺切除術(shù)是早中期肺癌的要緊治療手段，也是目前臨床治愈肺癌的重要方法。肺癌手術(shù)分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。應(yīng)力爭完全性切除，以期達(dá)到完整地切除腫瘤，減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，同時(shí)進(jìn)行精準(zhǔn)的病理TNM分期，力爭分子病理分型，指導(dǎo)術(shù)后綜合治療。

2）放射治療

肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療和預(yù)防性放療等。

表1 肺癌放射治療

3）藥物治療

肺癌的藥物治療包括化療、分子靶向治療以及免疫治療?；煼譃樾螺o助化療、輔助化療、姑息化療，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下施行。

肺癌的藥物治療包括化療、分子靶向治療以及免疫治療?；煼譃樾螺o助化療、輔助化療、姑息化療，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，并在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下施行?；煈?yīng)當(dāng)充分考慮患者病期、體力狀況、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及患者意愿，幸免治療過度或治療不足。應(yīng)當(dāng)及時(shí)評估化療療效，緊密監(jiān)測及防治不良反應(yīng)，并酌情調(diào)整藥物和〔或〕劑量。分子靶向治療需要明確基因突變狀態(tài)，依據(jù)分子分型指導(dǎo)靶向治療。近年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑〔如PD-1 單抗或PD-L1單抗等〕為代表的免疫治療取得了可喜的進(jìn)展。基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)的生存獲益，同時(shí)基于在中國人群中被證實(shí)的顯著生存獲益，國內(nèi)首個(gè)PD-1 抑制劑納武利尤單抗〔Nivolumab 〕等獲批上市用于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者。

晚期NSCLC的藥物治療

一線藥物治療：含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上能夠聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素；關(guān)于晚期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗NSCLC患者，還可在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗；肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，如EGFR基因突變〔包括19外顯子缺失、21 外顯子L858R和L861Q、18 外顯子G719X、以及20 外顯子S768I 〕陽性的患者， 可選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑〔EGFR-TKI〕治療，包括吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺峄虬⒎ㄌ婺嶂委煟痪€給予吉非替尼治療時(shí)還可考慮聯(lián)合培美曲塞和卡鉑。ALK或ROS1融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，可選擇克唑替尼治療。目前可選用的治療藥物詳見表2、表3。

表2 非小細(xì)胞肺癌常用的一線化療方案

表3 非小細(xì)胞肺癌常用的抗血管新生藥物和靶向治療藥物

對一線治療達(dá)到疾病操縱〔完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定〕的患者，可選擇維持治療。目前同藥維持治療有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的藥物有培美曲塞〔非鱗癌〕、貝伐珠單抗〔非鱗癌〕和吉西他濱；有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的換藥維持治療的藥物有培美曲塞〔非鱗癌〕，關(guān)于EGFR基因敏感突變患者能夠選擇EGFR-TKI進(jìn)行維持治療。

二線藥物治療：二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞、Nivolumab 、EGFR-TKI 和克唑替尼。肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的患者，假如一線和維持治療時(shí)沒有應(yīng)用相應(yīng)的分子靶向藥物，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用分子靶向藥物；一線EGFR-TKIs 治療后耐藥同時(shí)EGFRT790M突變陽性的患者，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先使用奧希替尼。關(guān)于ALK陽性，一線同意克唑替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，二線治療時(shí)可序貫使用塞瑞替尼。關(guān)于一線同意EGFR-TKI 或者克唑替尼治療出現(xiàn)耐藥， 二線同意化療治療的患者，可依照患者的ECOGPS評分選擇含鉑雙藥或者單藥治療方案。關(guān)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮化療，關(guān)于無驅(qū)動(dòng)基因且組織學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞癌的患者，可選擇使用阿法替尼。

關(guān)于含鉑兩藥聯(lián)合化療/ 靶向治療失敗后的NSCLC患者可選擇PD-1 抑制劑Nivolumab 。

三線藥物治療：可選擇參加臨床試驗(yàn)，三線治療也可選擇VEGFR-TKI單藥口服。目前VEGFR-TKI三線治療有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的藥物有安羅替尼。

表4 非小細(xì)胞肺癌常見的二線治療方案

不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療，推舉放療、化療聯(lián)合，依照具體情況可選擇同步或序貫放化療。同步治療推舉化療藥物為依托泊苷聯(lián)合順鉑〔EP〕或卡鉑〔EC〕、培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑、紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合鉑類。序貫治療化療藥物為順鉑+依托泊苷，順鉑+紫杉醇，順鉑+多西他賽，順鉑或卡鉑+培美曲塞〔非鱗非小細(xì)胞肺癌〕。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評價(jià)誘導(dǎo)治療后降期患者手術(shù)的可能性，如能做到完全性切除，可考慮手術(shù)治療。

NSCLC的圍手術(shù)期藥物治療

術(shù)后輔助化療：完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC，推舉含鉑雙藥方案術(shù)后輔助化療4 個(gè)周期。輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況差不多恢復(fù)正常，一般在術(shù)后4～6 周開始，最晚建議不超過手術(shù)后3 個(gè)月。

新輔助化療：對可切除的Ⅲ期NSCLC可選擇含鉑雙藥，2～3 個(gè)周期的術(shù)前新輔助化療。應(yīng)及時(shí)評估療效， 監(jiān)測并處理不良反應(yīng)，幸免增加手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)一般在化療結(jié)束后2～4 周進(jìn)行。術(shù)后輔助化療應(yīng)當(dāng)依照術(shù)前分期及新輔助化療療效，有效者連續(xù)原方案或依照患者的耐受性酌情調(diào)整，無效者那么應(yīng)當(dāng)調(diào)整治療方案。建議圍手術(shù)期化療共進(jìn)行4 個(gè)周期。

SCLC的藥物治療

一線治療方案：T1～2N0 局限期小細(xì)胞肺癌推舉肺葉切除術(shù)+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔助化療。超過T1～2N0 局限期小細(xì)胞肺癌推舉放、化療為主的綜合治療?；煼桨竿婆e依托泊苷聯(lián)合順鉑〔EP〕或依托泊苷聯(lián)合卡鉑〔EC〕方案。廣泛期小細(xì)胞肺癌推舉化療為主的綜合治療，有局部癥狀或伴腦轉(zhuǎn)移者推舉在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合放療或其他治療方法。化療方案推舉EP、EC、伊立替康聯(lián)合順鉑〔IP 〕、伊立替康聯(lián)合卡鉑〔IC 〕或依托泊苷聯(lián)合洛鉑〔EL〕方案?！?〕二線治療方案：一線化療后3 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推舉拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱、替莫唑胺或紫杉等藥物治療；3～6 個(gè)月復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推舉拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱、多西他賽、替莫唑胺或長春瑞濱等藥物治療；6個(gè)月后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。鼓舞患者參加新藥臨床試驗(yàn)。

4）支氣管鏡介入治療

隨著支氣管鏡在臨床應(yīng)用的日益普及，對不能手術(shù)和放療的患者，以下局部治療手段可作為治療選擇，各種支氣管鏡介導(dǎo)的激光、高頻電刀、射頻消融、氬等離子體凝固術(shù)〔argonplasmacoagulation ， APC〕、微波、激光、光動(dòng)力治療、冷凍、氣道支架、球囊擴(kuò)張、黏膜下或瘤體內(nèi)藥物注射等技術(shù)，實(shí)施支氣管腔內(nèi)介入治療必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，明確治療目的，客觀評估擬采納的某項(xiàng)治療技術(shù)能否實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，并在有條件的醫(yī)院開展治療。

3.2靶向治療

（1）EGFR：靶點(diǎn)及TKIs作用原理

EGFR是表皮生長因子受體（HER)家族成員之一，主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)酪氨酸酶三部分構(gòu)成，其與胞外的表皮生長因子（EGF）結(jié)合時(shí)會(huì)形成二聚體結(jié)構(gòu)從而激活下游的信號通路。

EGFR過度表達(dá)，會(huì)激活下游信號通路，使得細(xì)胞生長無法抑制，腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等特性得以增強(qiáng)，最終促使腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展受體與配體結(jié)合，與EGF、TGFα等配體結(jié)合，受體活化后形成二聚體，胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)蛋白結(jié)合，形成信號傳導(dǎo)蛋白復(fù)合物，同時(shí)信號傳導(dǎo)蛋白被激活。持續(xù)活化的EGFR通路將向腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳遞生長、增殖和抗凋亡信號。下游信號通路包括Ras-MAPK（促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期進(jìn)程）、PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（細(xì)胞增殖和延長細(xì)胞生存）、PLCγ/PKC（細(xì)胞分化、凋亡等）等。

EGFR-TKIs通過抑制胞內(nèi)絡(luò)氨酸激酶的磷酸化阻礙下游信號傳遞。小分子抑制劑通過與ATP競爭性結(jié)合目標(biāo)，阻斷絡(luò)氨酸激酶與ATP結(jié)合，從而影響下游通路的激活，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制。

圖7 EGFR信號通路

（2）EGFR：19del和L858R是常見突變位點(diǎn)

EGFR基因的常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。根據(jù)核苷酸的變化，EGFR突變可以分為3類：以19外顯子編碼的E746到S752的缺失突變?yōu)榇?；單個(gè)核苷酸的替換；插入或重復(fù)突變。

在所有的突變類型中，85%-90%為19外顯子缺失突變(19del)以及21外顯子L858點(diǎn)突變(L858R)，這兩種突變都會(huì)導(dǎo)致酪氨酸激酶域的激活(與對EGFR-TKI的敏感性有關(guān))，所以將這兩種突變稱為EGFR敏感突變。其余對EGFR-TKI也敏感的不常見突變有19外顯子插入突變、20外顯子插入突變A763_Y764insFQEA、L861Q、G719S和S768I。EGFR基因突變是預(yù)測NSCLC患者使用EGFR-TKIs療效的重要靶標(biāo)，針對EGFR基因突變已有多種靶向藥物上市，不同的EGFR突變狀態(tài)對應(yīng)不同的靶向藥物選擇。

圖8 EGFR基因常見突變位點(diǎn)

（3）EGFR敏感突變陽性治療

NCCN治療指南要求患者在接受治療前進(jìn)行病理分型檢測和分子檢測，以確定具體NSCLC的病理類型（鱗癌or非鱗癌）與基因突變類型；2020V3指南把奧希替尼列為EGFR敏感突變一線用藥首選，推薦厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和達(dá)可替尼為其他一線用藥，若治療中發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變（占比約60%），則需選擇奧希替尼繼續(xù)治療，若小分子抑制劑治療后依舊無效，則考慮采用免疫抑制劑（首選）或者其他化療藥物治療。

表5 NCCN推薦EGFR突變陽性患者用藥

吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崾欠伟┌邢蛩幬锏谝淮委熕幬?，與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時(shí)間就分開，因?yàn)橐脖环Q為可逆的靶向藥物，阿法替尼、達(dá)克替尼為二代靶向藥物，能與靶點(diǎn)不可逆的結(jié)合，永久鎖住靶點(diǎn)。大多數(shù)在接受一代、二代EGFR-TKI藥物治療的患者，在治療一年左右出現(xiàn)耐藥，其原因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)T790M突變，奧西替尼作為三代靶向藥物，能作用于一代或者二代靶向藥物發(fā)生耐藥性的特定基因突變（T790M），具有高度的特定基因突變選擇性。

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