隨著近年來(lái)Luxturna、Zolgensma、Zynteglo等療法的不斷獲批上市，基因治療正逐漸走向人們的視野并引起市場(chǎng)越來(lái)越多的關(guān)注。據(jù)EvaluatePharma和BCG分析，全球基因治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)2024年可達(dá)到140億美元，同時(shí)全球基因治療臨床試驗(yàn)規(guī)模也在持續(xù)擴(kuò)大。不過，隨著基因治療產(chǎn)品逐漸從實(shí)驗(yàn)室、從臨床走向市場(chǎng)，相關(guān)的技術(shù)端、產(chǎn)業(yè)端、臨床端及支付端的問題也逐漸凸顯，成為制約創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展的困境。基于此，本文就以上幾個(gè)方面對(duì)基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展部分代表性問題進(jìn)行分析和展望，以供參考。

基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中上游主要包括相關(guān)原輔料、試劑耗材、設(shè)備的供應(yīng)、細(xì)胞培養(yǎng)等，中下游則主要包括產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應(yīng)用。就我國(guó)基因治療行業(yè)而言，目前尚未形成完善的產(chǎn)業(yè)鏈，技術(shù)端創(chuàng)新能力相較國(guó)外不足的同時(shí)相關(guān)產(chǎn)業(yè)化重要材料及設(shè)備卡脖子現(xiàn)象嚴(yán)重，同時(shí)規(guī)?；a(chǎn)能力欠缺，而臨床應(yīng)用端目前也尚處于早期階段。

圖片來(lái)源：頭豹研究院

具體而言：

一、技術(shù)端：基礎(chǔ)研究不夠透徹，安全性、有效性有待驗(yàn)證

目前大多數(shù)基因治療的策略都是使用改造過的病毒作為遞送載體，例如Luxturna是由腺相關(guān)病毒（AAV）搭載的針對(duì)視網(wǎng)膜類疾病的基因療法，Zolgensma為搭載SMN1基因的基于AAV9型載體的基因療法，但病毒基于自身的特性而不可避免地帶來(lái)2個(gè)安全性問題：1）隨機(jī)整合或激活原癌基因?qū)е庐惓５募?xì)胞增殖；2）自身的免疫原性引起機(jī)體免疫反應(yīng)。目前常用的AAV載體在安全隱患和免疫原性方面較之其他病毒載體已大大降低，但進(jìn)一步改進(jìn)載體設(shè)計(jì)、提高安全性和對(duì)外源基因的控制，對(duì)基因治療的發(fā)展非常重要。

同時(shí)值得注意的是，AAV載體的基因組無(wú)法整合進(jìn)人基因組，因此遞送的治療性基因可能會(huì)隨著細(xì)胞的分裂、死亡或其他原因被稀釋，致使療效無(wú)法持久。這一耐久性問題有望通過體內(nèi)基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)。目前，Editas、Intellia、CRISPR等全球基因治療頭部企業(yè)正在開展相關(guān)的研究，其中Intellia的CRISPR體內(nèi)基因編輯療法NTLA-2001近期在治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）疾病的一期臨床研究中展現(xiàn)出積極療效。

此外，對(duì)于基因編輯技術(shù)，其脫靶效應(yīng)帶來(lái)的非特異性切割、編輯風(fēng)險(xiǎn)也是目前科研中的一大難題，對(duì)于此，基于深度測(cè)序技術(shù)對(duì)脫靶效應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)是方向之一。

二、產(chǎn)業(yè)端：大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化壁壘高

1）技術(shù)壁壘：基因治療最核心的技術(shù)之一即為質(zhì)粒和病毒載體等遞送工具，其質(zhì)量將大大影響治療效果以及安全性，而該部分技術(shù)壁壘較高。目前全球僅有Oxford、BioMedica等幾家企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝，而當(dāng)前國(guó)內(nèi)病毒載體市場(chǎng)較小，大多需求集中在IIT和IND，臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)較少，同時(shí)具有病毒載體選擇、構(gòu)建、修飾經(jīng)驗(yàn)的人才和相關(guān)的優(yōu)質(zhì)企業(yè)均較為缺乏。目前國(guó)內(nèi)大部分生物公司都需要向國(guó)外訂購(gòu)病毒載體，耗資大、訂購(gòu)周期長(zhǎng)、卡脖子，是我國(guó)基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大短板。

2）資金和運(yùn)營(yíng)壁壘：基因治療屬于重資產(chǎn)行業(yè)，相關(guān)的GMP管理體系建設(shè)，設(shè)施設(shè)備等對(duì)資本要求很高，前期需要大量的資金投入，許多創(chuàng)新項(xiàng)目由于資金的缺乏而夭折。同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)在生產(chǎn)設(shè)備方面基本被Miltenyi、Octane、GE、Cesca等企業(yè)壟斷，國(guó)產(chǎn)化裝備無(wú)論在質(zhì)量還是品牌方面還未形成替代和競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，而質(zhì)控方面，優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的生產(chǎn)工藝也需要時(shí)間和資本的探索和積累。

總體而言，質(zhì)量可控的規(guī)模化的載體生產(chǎn)能力是基因治療行業(yè)發(fā)展的重要推動(dòng)力，也是降低研發(fā)成本、獲得價(jià)格優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵之一。未來(lái)隨著基因治療趨向分工細(xì)化發(fā)展，CDMO業(yè)務(wù)有望迎來(lái)大幅增長(zhǎng)。目前美國(guó)基于較強(qiáng)的產(chǎn)業(yè)分工合作意識(shí)，病毒載體、臨床試驗(yàn)用藥、產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)等多交由相應(yīng)的CMO/CDMO企業(yè)承攬，而國(guó)內(nèi)尚未形成規(guī)模化效應(yīng)，同時(shí)專利、技術(shù)保密等方面的擔(dān)憂也使得第三方外包服務(wù)商的參與空間有限。

三、臨床及支付端：適應(yīng)癥以罕見病為主，定價(jià)高昂

基于對(duì)基因技術(shù)的基礎(chǔ)研究尚不夠透徹，安全性和有效性還有待驗(yàn)證，基因治療的主要應(yīng)用場(chǎng)景為致病基因清晰的單基因遺傳病，而其中又以罕見病為主，已獲批的基因藥物中一半以上為罕見病治療藥物。

不過隨著遞送系統(tǒng)的不斷成熟，目前已經(jīng)有越來(lái)越多的企業(yè)將管線從罕見病拓展到常見病。例如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，目前Regenxbio的基因療法RGX-314在針對(duì)該病的I/IIa期試驗(yàn)中顯示出良好效果；去年2月，Genprex與匹茲堡大學(xué)達(dá)成協(xié)議，將研究對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，治療1型和2型糖尿病的基因療法；阿爾茨海默病方面，Lexeo正在開發(fā)基于APOE4基因的相關(guān)療法。

基因療法在臨床應(yīng)用和商業(yè)化中遇到的另一大難題是其高昂的價(jià)格帶來(lái)的支付困境?；蛑委熅哂谢颊呷后w小、前期成本高等特點(diǎn)，因此定價(jià)往往較高，此前Zolgensma 212.5萬(wàn)美元/療程的天價(jià)便引發(fā)了行業(yè)的激烈爭(zhēng)論。不過基因治療有著其他療法不可替代的優(yōu)勢(shì)：精準(zhǔn)靶向、一次性治療永久治愈潛力，有望從根本上治愈一些現(xiàn)有的常規(guī)療法不能解決的疾病，且就部分疾病而言基因治療更具長(zhǎng)期性價(jià)比。

同時(shí)，近年來(lái)企業(yè)和政府也在基因療法的支付方式上進(jìn)行了積極探索，例如Anthem等公司采取分期付款的方式覆蓋Spinraza（12.5萬(wàn)美元/針）、Zolgensma等藥物，LentiGlobin (177萬(wàn)美元/療程)則僅需要在治療有效地情況下每年付款35.4萬(wàn)美元(5年分期)。

小結(jié)

雖然目前基因治療產(chǎn)業(yè)尚處于發(fā)展前期，各方面都還不夠完善，但隨著未來(lái)適應(yīng)癥的不斷拓展、基于人群擴(kuò)大帶來(lái)的市場(chǎng)的不斷拓寬、技術(shù)成熟帶來(lái)的成本下降以及醫(yī)保支付的不斷提升等，基因治療價(jià)格將會(huì)逐步下降惠及更多患者，治療潛力也將不斷釋放，成為未來(lái)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的巨大動(dòng)力。

參考資料 | 興業(yè)證券《我國(guó)基因治療?業(yè)?興未艾,多適應(yīng)癥治療顯?潛?》；頭豹研究院《2021年中國(guó)基因治療行業(yè)概覽》

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