導(dǎo)讀：雙抗盤(pán)點(diǎn)

近年來(lái)，全球雙特異性抗體在臨床前、臨床階段都在快速增長(zhǎng)。截至目前，全球已有4款雙抗藥物上市，其中兩款已在國(guó)內(nèi)獲批。

藥智數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已有60余款雙特異性抗體進(jìn)入臨床階段，涉及30余家企業(yè)。從臨床進(jìn)度上來(lái)看，處于臨床早期階段的產(chǎn)品較多，進(jìn)度較快的康方生物的AK104 和康寧杰瑞的 KN046已經(jīng)進(jìn)入 3 期臨床。近兩年，國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)及通過(guò)管線引進(jìn)和技術(shù)平臺(tái)授權(quán)在雙抗領(lǐng)域的布局逐漸加速，雙抗新啟動(dòng)臨床數(shù)逐年增加，似有爆發(fā)之勢(shì)。

雙抗優(yōu)勢(shì)在哪？

雙特異抗體（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同抗原或一個(gè)抗原不同表位的抗體。

雙特異性抗體在自然界不是天然存在，需要通過(guò)重組DNA技術(shù)或細(xì)胞融合技術(shù)人工制備。藥明生物副總裁王卓智博士在直播中講到，雙特異性抗體與單抗或兩種單抗相比，會(huì)產(chǎn)生一些獨(dú)特的生物學(xué)機(jī)理，例如：抗血管生成，抗腫瘤產(chǎn)生，抗腫瘤免疫，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，直接的腫瘤細(xì)胞去除，減少炎癥反應(yīng)，輔助因子效果，幫助抗體進(jìn)入不同組織（比如傳過(guò)血腦屏障）等。

截至目前，全球已有4款雙抗藥物，分別為： Trion Pharma 的卡妥索單抗（靶向 CD3 和 EpCAM，2009 年上市， 2017 年退市）、安進(jìn)的倍林妥莫單抗（靶向 CD3 和 CD19，2014 年上市）、羅氏的艾美賽珠單抗（靶向 FIX 和 FX，2017 年上市）、 強(qiáng)生的 Rybrevant（靶向 EGFR 和 cMet，2021 年上市）。我國(guó)共有兩款雙抗上市，分別為：羅氏的艾美賽珠單抗（2018 年 12 月）和安進(jìn)/百濟(jì)神州的倍林妥莫單抗（2020 年 12 月）。

雙抗研發(fā)難點(diǎn)

與單抗相比，雙抗對(duì)靶點(diǎn)選擇的適配性提出了更高的要求，導(dǎo)致雙抗開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性遠(yuǎn)大于單抗。

雙抗從結(jié)構(gòu)上可分為兩大類：全長(zhǎng)雙抗（結(jié)構(gòu)和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無(wú)Fc區(qū)），F(xiàn)c區(qū)的存在與否直接影響雙抗的生物學(xué)效應(yīng)、半衰期、研發(fā)&生產(chǎn)成本。

蘇州華測(cè)生物總經(jīng)理陸國(guó)才博士指出，“雙抗生產(chǎn)的難點(diǎn)在于避免鏈錯(cuò)配問(wèn)題”。

錯(cuò)配是指DNA一條鏈上的堿基與另一條鏈上相應(yīng)的堿基呈現(xiàn)非互補(bǔ)性。在單抗結(jié)構(gòu)中，由于兩條重鏈和兩條輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結(jié)構(gòu)。但雙抗的四條多肽鏈包括兩條重鏈和兩條輕鏈結(jié)構(gòu)不同，組合時(shí)可隨機(jī)產(chǎn)生16種可能的結(jié)構(gòu)組合。由于僅有一種為目標(biāo)產(chǎn)物，這意味著錯(cuò)配的其余產(chǎn)物均為無(wú)效產(chǎn)物甚至副產(chǎn)物，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的分離難度大，最終產(chǎn)業(yè)化時(shí)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，雙抗的成品效率低、雜質(zhì)蛋白多。

為解決該問(wèn)題，主流的雙抗技術(shù)公司均擁有自身的雙抗技術(shù)平臺(tái)。國(guó)內(nèi)藥企中，藥明生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、岸邁生物、友芝友生物、康寧杰瑞、愛(ài)思邁等一眾企業(yè)通過(guò)自主建立或技術(shù)平臺(tái)授權(quán)擁有了雙抗技術(shù)平臺(tái)。

表1 雙特異性抗體平臺(tái)

不過(guò)雙抗的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)并不只有這些，雙抗藥物開(kāi)發(fā)復(fù)雜性和技術(shù)壁壘都較高，對(duì)于新進(jìn)入的公司需要結(jié)合自身情況選擇合適開(kāi)發(fā)路徑。

數(shù)十款雙抗進(jìn)入臨床

去年，藥明生物發(fā)表的一篇文章統(tǒng)計(jì)了全球雙特異性抗體靶點(diǎn)組合的選擇情況（見(jiàn)下圖）。從圖中可以看出，CD3是最熱的靶點(diǎn)，可以多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合，其它靶點(diǎn)，如：CD47、HER2等也比較熱門(mén)。

處于臨床和臨床前階段的雙抗靶點(diǎn)組合選擇示意圖

來(lái)源：doi:10.1093/abt/tbaa003

我國(guó)的布局與全球其他藥企的布局接近，以雙免疫細(xì)胞靶點(diǎn)強(qiáng)化協(xié)同和介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷機(jī)制為主。 但是，國(guó)內(nèi)基于 PD-(L)1 的雙免疫細(xì)胞靶點(diǎn)強(qiáng)化協(xié)同機(jī)制布局較多，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的雙特異性抗體超過(guò)一半以PD-(L)1為靶點(diǎn)。

表2 國(guó)內(nèi)雙抗獲批臨床情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

從研發(fā)進(jìn)度看，處于臨床早期階段的產(chǎn)品較多，康方生物的 AK104 和康寧杰瑞的 KN046進(jìn)度較快，已進(jìn)入臨床 3 期。

從研發(fā)數(shù)量看，信達(dá)生物已有7款雙特異性抗體進(jìn)入臨床，百濟(jì)神州、百利藥業(yè)進(jìn)入臨床階段的雙抗藥物數(shù)量也較多。

小結(jié)

多特異性藥物是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要部分也是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，除了雙抗，多抗也有產(chǎn)品在研究階段。

需要注意的是，藥物開(kāi)發(fā)臨床價(jià)值才是核心。2021年7月2日，藥監(jiān)局出臺(tái)了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，指出“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)“，解決未被滿足的臨床需求才是關(guān)鍵。

多特異性藥物從理論上有很多優(yōu)勢(shì)，但能否真正轉(zhuǎn)化為臨床上的優(yōu)勢(shì)，還需要更多的科學(xué)研究去證明。

參考資料：

Antibody Therapeutics, 2020, Vol. 3, No. 1 18–62. doi:10.1093/abt/tbaa003.

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