導(dǎo)讀：CD19 CAR-T究竟是不是一個優(yōu)良的投資賽道？

7月30日，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）上市申請已完成生產(chǎn)現(xiàn)場核查，等待審批。繼6月底復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液（CD19CAR-T）上市后，瑞基瑞基奧侖賽注射液有望成為國內(nèi)第二款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

CAR-T細胞療法作為一種全新的癌癥治療手段，備受市場關(guān)注。自2017年以來，全球已有五款CAR-T細胞療法獲批上市，包括四款靶向CD19的CAR-T細胞療法和一款靶向BCMA的細胞療法，我國也于6月底迎來了首款靶向CD19的CAR-T細胞療法。從靶點的角度，靶向CD19的CAR-T療法正在扎堆，CD19CAR-T究竟是不是一個優(yōu)良的投資賽道，值得深思。

（一）上市沖刺

瑞基奧侖賽注射液（JWCAR029，Relma-Cel）是由藥明巨諾研發(fā)的一款以CD19抗原為靶點的自體CAR-T療法。藥明巨諾是由藥明康德與Juno公司聯(lián)合創(chuàng)建，旨在成為專注于血液及實體瘤開發(fā)、制造和商業(yè)化的突破性細胞療法的一體化平臺。

從結(jié)構(gòu)設(shè)計上，Relma-Cel使用了鼠源的scFv，scFv是較小的重組抗體形式，不但保留了原始免疫球蛋白對抗原的特異性，而且增強了腫瘤穿透力，但鼠源scFv可能存在一定的免疫原性。共刺激域采用了4-1BB，可促進線粒體生成，增強T細胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，此外，與CD28共刺激域相比，采用4-1BB共刺激域的CAR-T細胞擴增較為溫和，安全性有望提升。

2020年6月，藥明巨諾向NMPA遞交了瑞基奧侖賽注射液治療彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥的上市申請。在2020年ASH年會上，藥明巨諾公布了瑞基奧侖賽注射液治療DLBCL的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)。在58例可評估的患者中，客觀緩解率為75.9%，完全緩解率達51.7%，6個月DoR、PFS和OS分別為60%、54.2%和90.8%。不良事件方面，3級及以上CRS率達5.1%，NT毒性達5.1%?？偟膩碚f，無論從臨床療效抑或安全性的角度，瑞基奧侖賽注射液表現(xiàn)均十分優(yōu)異。

（二）混戰(zhàn)在即

盡管距離國內(nèi)首個CAR-T細胞療法上市不足兩個月，但CAR-T的研發(fā)正面臨著高度同質(zhì)化，靶點扎堆等問題。據(jù)畢馬威統(tǒng)計，2020年，國內(nèi)開展CAR-T細胞療法的臨床試驗數(shù)量已達335個，5年間翻了十倍。而以CD19為靶點的CAR-T細胞療法更是扎堆嚴重，占CAR-T細胞療法的40%。

從研發(fā)的角度，盡管以CD19為靶點的CAR-T療法臨床風(fēng)險相對較低，畢竟已有數(shù)款產(chǎn)品成功上市示范，但這些產(chǎn)品在未來商業(yè)化階段可能面臨極其激烈的競爭。頭3-5個上市的產(chǎn)品憑借先發(fā)優(yōu)勢，快速搶先占領(lǐng)市場，后來者若缺少產(chǎn)品的獨特優(yōu)勢，往往只能在夾縫中生存，抑或通過慘烈的價格戰(zhàn)分割部分市場份額。換言之，后來者通常難以享有增量的紅利，更多的是存量的博弈。

此外，CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化之路較為滯緩，短期內(nèi)對企業(yè)的業(yè)績貢獻十分有限。Yescarta作為CAR-T產(chǎn)品中的佼佼者，上市3年時間僅帶來了12.83億美元的業(yè)績，價格高昂僅僅是原因之一，產(chǎn)能瓶頸則是制約CAR-T發(fā)展的另一個重要因素，正如BMS首席商務(wù)官在2021年中期財報電話會上表示，制備細胞療法的病毒載體短缺，導(dǎo)致公司CAR-T產(chǎn)品存在供應(yīng)缺口，這一問題始終困擾著全球CAR-T細胞療法制造業(yè)。

除了CAR-T產(chǎn)品間的競爭，以Blincyto為代表的CD3×CD19雙抗，以Zynlonta為代表的CD19ADC均是CD19CAR-T療法潛在的競爭者。而馴鹿醫(yī)療、傳奇生物等更是布局了CD19×CD22雙靶點CAR-T療法，在未來或?qū)D19CAR-T產(chǎn)品帶來巨大的沖擊，畢竟雙靶點較單靶點特異性更強，有望顯著降低單靶點治療導(dǎo)致的疾病進展和復(fù)發(fā)。

（三）前景展望

除了未來可能面臨的激烈競爭，自體CAR-T細胞產(chǎn)品亦暴露出制備時間過長，病人無法適用等問題。從行業(yè)未來發(fā)展的角度，異體CAR-T細胞產(chǎn)品和雙靶點CAR-T細胞產(chǎn)品有望緩解這些問題。

制備時間過長：目前，在良好GMP環(huán)境下，自體CAR-T細胞的制備通常需要2-4周。前幾年諾華的Kymriah銷售始終不及吉利德的Yescarta，核心因素在于制備周期較長，制備效率較低。2018年，當吉利德將Yescarta的制備周期控制在2周內(nèi)時，Kymriah仍需3-4周的制備時間。

病人無法適用：臨床研究發(fā)現(xiàn)，自體CAR-T療法治療的失敗率達5%-14%，失敗的原因包括病毒的感染、自體T細胞的糟糕質(zhì)量、前線自體CAR-T療法的失敗等，例如部分癌癥患者體內(nèi)淋巴細胞基數(shù)較低，自體修飾T細胞的擴增和生產(chǎn)難度較大。

針對這些亟待解決的問題，異體CAR-T細胞療法和雙靶點CAR-T細胞療法有望破局。異體CAR-T細胞為通用型（Off-the-shelf）的細胞療法，有望大大縮短制備周期，是CAR-T療法未來重要的發(fā)展方向。亙喜生物的GC007g是一款異體CD19CAR-T產(chǎn)品，適應(yīng)癥為急性淋巴白血?。ˋLL）。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，GC007g治療ALL的ORR達84.6%（13/14），MRD-CR達76.9%。從療效的角度，GC007g較自體CAR-T療法亦存在潛在的優(yōu)勢。

但異體CAR-T療法存在GvHD風(fēng)險，如GC007g的GvHD風(fēng)險達14.3%。對此，亙喜生物的TruUCAR平臺通過敲除TCR降低GvHD風(fēng)險，科濟藥業(yè)的THANK-uCAR平臺通過破壞TCR和β2微球蛋白（B2M）的基因組位點，以消除TCR或B2M的表達。

雙靶點的CAR-T療法有望降低單靶點治療導(dǎo)致的疾病進展和復(fù)發(fā)。臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者接受CD19CAR-T治療后出現(xiàn)疾病進展或復(fù)發(fā)，可能是源于腫瘤細胞表面CD19靶點的丟失或表達減少。與CD19類似，CD22亦特異性表達于多種B細胞表面，通過采用CD19和CD22復(fù)合靶向CAR-T療法，理論上可降低治療后單個靶點丟失導(dǎo)致的腫瘤逃逸風(fēng)險，進一步降低疾病復(fù)發(fā)。

馴鹿醫(yī)療的CT120是一款靶向CD19和CD22雙靶點的全人源CAR-T療法，CT120與靶細胞膜上的CD19和CD22抗原結(jié)合后，釋放顆粒酶/穿孔素直接殺傷靶細胞，同時釋放細胞因子刺激CAR-T細胞擴增，以持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。2021年7月29日，CT120獲臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)包括B細胞淋巴細胞白血?。˙-ALL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）在內(nèi)的兩個適應(yīng)癥。

（四）小結(jié)

隨著藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）完成生產(chǎn)現(xiàn)場核查，上市指日可待。但CD19CAR-T細胞療法的研發(fā)目前存在靶點扎堆、同質(zhì)化嚴重等風(fēng)險，此外，自體CAR-T療法制備周期較長、病人無法適用等問題亦阻礙著行業(yè)的快速發(fā)展。未來，異體CAR-T細胞療法、雙靶點CAR-T療法有望破局，給晚期腫瘤患者提供更佳的治療方案。

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