導(dǎo)讀：深剖CD7 CAR-T療法研究技術(shù)！

8月6日，博生吉自主研發(fā)的自體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液（PA3-17注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲默示許可，適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)/難治性CD7陽性血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤（r/r T-ALL）。

T-ALL是一種侵襲性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人ALL病例的20%。目前，對(duì)于T-ALL的治療，同種異體干細(xì)胞移植（SCT）僅推薦用于首次復(fù)發(fā)但可能再次誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解狀態(tài)的患者，r/r T-ALL預(yù)后較差，缺少有效的治療方案。盡管FDA批準(zhǔn)了奈拉濱用于治療至少兩種方案無效或復(fù)發(fā)的T-ALL，但奈拉濱尚未在我國(guó)上市，且CR率不足30%。CD7作為T細(xì)胞表面的特異性靶點(diǎn)，CD7 CAR-T有望為r/r T-ALL患者提供新的治療路徑。

01

CD7和CD7 CAR-T

CD7是T細(xì)胞表面的高特異性靶點(diǎn)，與大多數(shù)T細(xì)胞血液腫瘤的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)，包括幼稚T細(xì)胞腫瘤（T-ALL/LBL/NKT細(xì)胞白血?。┖统墒霻細(xì)胞腫瘤（外周T細(xì)胞淋巴瘤、NKT細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤）。

作為跨膜蛋白，CD7和抗體或者抗體衍生物結(jié)合后會(huì)迅速內(nèi)化，這使得針對(duì)CD7分子的抗體非常適合作用藥物運(yùn)輸工具。目前，針對(duì)CD7的開發(fā)主要集中于CAR-T療法，但是，與靶向B細(xì)胞表面膜受體的CAR-T細(xì)胞療法不同，靶向CD7的CAR-T療法存在“自相殘殺”的風(fēng)險(xiǎn)。

自相殘殺的風(fēng)險(xiǎn)：與表達(dá)CD7的T細(xì)胞相同，CAR-T細(xì)胞也是一種T細(xì)胞，在細(xì)胞膜表面同樣表達(dá)CD7，這一特征導(dǎo)致免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞擁有相同的靶點(diǎn)。因此，CD7 CAR-T不僅會(huì)殺滅CD7高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，亦會(huì)“誤殺”同樣表達(dá)CD7的CAR-T伙伴，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞被快速清除。值得注意的是，這個(gè)問題并不會(huì)發(fā)生在CAR-T回輸入患者體內(nèi)階段，在CD7 CAR-T體外培養(yǎng)階段，便已出現(xiàn)“自相殘殺”的問題，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的數(shù)量大幅降低。

圖：“自相殘殺”示意圖

針對(duì)這一問題，普遍的做法是通過基因編輯敲除CAR-T細(xì)胞表面的CD7和TCR，即制備不表達(dá)CD7的CAR-T細(xì)胞。如此，由于CAR-T細(xì)胞不表達(dá)CD7，因此不會(huì)發(fā)生“內(nèi)訌”，進(jìn)而齊心協(xié)力清除腫瘤細(xì)胞。

但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“無懈可擊”，繼發(fā)性免疫缺陷仍可能是潛在的問題。眾所周知，CAR-T細(xì)胞憑借超強(qiáng)的清除作用，在腫瘤治療中療效十分顯著。過去，CAR-T細(xì)胞療法更多用于B細(xì)胞表面的靶點(diǎn)，如CD19、BCMA等，盡管接受CAR-T細(xì)胞治療的患者常出現(xiàn)B細(xì)胞缺陷，但可通過持續(xù)輸注丙球蛋白補(bǔ)充B細(xì)胞。但以T細(xì)胞為靶細(xì)胞的CAR-T療法，大量清除T細(xì)胞后可能使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷，因此有科學(xué)家擔(dān)心可能使患者出現(xiàn)類似艾滋病的問題，即由于免疫缺陷導(dǎo)致的感染。

對(duì)于這一問題，CD7陰性的T細(xì)胞或許可緩解免疫缺陷的問題。有研究表明，CD7陰性的T細(xì)胞同樣具有一定的免疫功能，在一定程度上彌補(bǔ)CD7陽性T細(xì)胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考慮到CD7陰性T細(xì)胞數(shù)量較少，僅占T細(xì)胞總數(shù)的10%左右，究竟能發(fā)揮多大的免疫作用仍需要進(jìn)一步研究。

02

CD7 CAR-T細(xì)胞臨床進(jìn)展

目前布局CD7 CAR-T的企業(yè)并不多，國(guó)內(nèi)主要為亙喜生物和博生吉。

（1）亙喜生物的GC027是基于TruUCAR平臺(tái)的一款靶向CD7的異體CAR-T候選產(chǎn)品，由無需人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的健康供者T細(xì)胞制備，適應(yīng)癥包括CD7陽性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）等，目前處于臨床Ⅰ期。與培養(yǎng)周期較長(zhǎng)、無法量產(chǎn)的自體CAR-T細(xì)胞相比，異體CAR-T細(xì)胞能夠在患者需要治療時(shí)馬上使用，避免患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

TruUCAR是亙喜生物的通用型CAR-T平臺(tái)。通過敲除TCR，TruUCAR可誘導(dǎo)患者產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫抑制，促使通用型CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增并殺死腫瘤細(xì)胞，無需使用CD52單抗聯(lián)合化療清除人體淋巴細(xì)胞以規(guī)避移植物抗宿主病（GvHD）。 

TruUCAR平臺(tái)

數(shù)據(jù)來源：亙喜生物

針對(duì)CD7 CAR-T可能引發(fā)的“自相殘殺”問題，亙喜生物通過納米技術(shù)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)技術(shù)，將CD7引入CAR-T細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞表面不表達(dá)CD7，避免了CAR-T細(xì)胞間的相互干擾。針對(duì)異體GvHD問題，通過運(yùn)用CRISPR/Cas9技術(shù)干擾TRAC位點(diǎn)，清除細(xì)胞表面的TCR，規(guī)避GvHD風(fēng)險(xiǎn)。

在2021年AACR上，亙喜生物公布了GC027的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。截至2021年2月4日，試驗(yàn)納入6名T-ALL受試者，ORR達(dá)100%，MRD-CR達(dá)83%（5/6）。在接受治療6個(gè)月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR狀態(tài)（60%）。安全性方面，所有患者均出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合癥，但未觀察到神經(jīng)毒性事件（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）的發(fā)生。

總的來說，GC027治療T-ALL表現(xiàn)出良好的療效，且安全性可以控制，未發(fā)生GvHD和ICANS是藥物亮點(diǎn)，但仍需更長(zhǎng)期的追蹤以觀察藥物的長(zhǎng)期療效和安全性。

（2）博生吉深耕于CD7靶點(diǎn)，自2012年便開始研制CD7單域抗體，先后開展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研發(fā)，并最終研制成功國(guó)際上首個(gè)First-in-class潛力的自體CD7 CAR-T細(xì)胞。目前，公司的研發(fā)管線涵蓋自體和異體CD7 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，均已申報(bào)臨床。

PA3-17是公司自主研發(fā)的基于納米抗體的自體CD7 CAR-T產(chǎn)品，5月17日臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA受理，8月6日獲NMPA默示許可。與通用型CAR-T細(xì)胞療法相比，PA3-17無需通過基因編輯敲除TCR，避免了基因編輯的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此外，PA3-17在體內(nèi)呈現(xiàn)優(yōu)越的擴(kuò)增和持續(xù)性，因此療效和安全性有望提升。

在2020年EHA會(huì)議上，張明智教授公布了PA3-17的臨床前研究結(jié)果和Ⅰ期早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)納入3名T-ALL患者，結(jié)果顯示ORR達(dá)100%，其中CR達(dá)66.6%（2/3），PR達(dá)33.3%（1/3）,三名患者均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性，CRS分別為1名2級(jí)，2名1級(jí)?？偟膩碚f，PA3-17臨床療效顯著，且安全性較好。

除了自體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液外，公司亦布局了異體CD7 CAR-T細(xì)胞療法。5月27日，公司的異體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液的臨床申請(qǐng)獲NMPA受理，有望于近期獲默示許可。公司的異體CD7 CAR-T細(xì)胞采用高度優(yōu)化的全自動(dòng)制備工藝，成本顯著降低。

03

小結(jié)

目前，r/r T-ALL患者的選擇較少，預(yù)后較差。CD7 CAR-T憑借優(yōu)異的療效和安全性數(shù)據(jù)，有望為r/r T-ALL患者提供更佳的治療選擇。當(dāng)然，并非所有淋巴瘤患者均適用CD7 CAR-T療法，患者首先須通過骨髓流式報(bào)告或病例免疫組化報(bào)告確定CD7的表達(dá)，通常70%以上的表達(dá)才建議使用。

此外，無論亙喜生物或博生吉的CD7 CAR-T療法，目前均處于Ⅰ期臨床，受試者較少，未來尚需更多的數(shù)據(jù)以支撐其療效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T療法順利進(jìn)展，早日開花結(jié)果。

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