導(dǎo)讀：KRAS國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展。

近日，信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥達(dá)成授權(quán)協(xié)議，獲得后者KRAS G12C抑制劑GFH925在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)力，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。

KRAS一度被認(rèn)為是“不可成藥靶點(diǎn)”，但安進(jìn)的AMG510于2021年5月獲批上市，打破了“不可成藥”的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國(guó)內(nèi)也有一批制藥企業(yè)布局了KRAS靶點(diǎn)，包括貝達(dá)藥業(yè)、益方生物、加科思、勁方醫(yī)藥等。

全球部分KRAS研發(fā)進(jìn)展概覽

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開(kāi)信息

（一）KRAS靶點(diǎn)概述

RAS（rat sarcoma）是一種低分子質(zhì)量（21kDa）、位于細(xì)胞膜上、擁有GTPase酶活性的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，包括HRAS、NRAS和KRAS三種亞型。在人體內(nèi)，RAS如同一個(gè)基因“開(kāi)關(guān)”，通過(guò)與鳥嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鳥嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）結(jié)合，在活化與失活兩種狀態(tài)間轉(zhuǎn)化，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、衰老、凋亡等。

在健康細(xì)胞中，RAS與GDP/GTP結(jié)合的循環(huán)十分緩慢。當(dāng)接收到信號(hào)時(shí)，RAS會(huì)在細(xì)胞膜上與被募集的鳥嘌呤核苷酸交換因子結(jié)合，釋放GDP，并迅速與GTP結(jié)合，進(jìn)入“開(kāi)”的狀態(tài)。之后在GTP酶激活蛋白的作用下，GTPase的活性被大幅增強(qiáng)，與RAS結(jié)合的GTP被水解為GDP，重新進(jìn)入“關(guān)”的狀態(tài)。在腫瘤細(xì)胞中，由于內(nèi)在的GTP酶（GTPase）活性喪失，GTP無(wú)法水解為GDP，因此RAS始終處于“開(kāi)”的狀態(tài)，持續(xù)激活下游通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖、抗凋亡等問(wèn)題。

圖：RAS開(kāi)關(guān)圖示

數(shù)據(jù)來(lái)源《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》

針對(duì)RAS突變，GTP的水解是二元開(kāi)關(guān)的關(guān)鍵。但在研發(fā)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RAS難以成藥，一方面，RAS與GDP/GTP的親和力常數(shù)可達(dá)到皮摩爾級(jí)別，但細(xì)胞中GTP濃度僅是毫摩爾濃度，導(dǎo)致小分子藥物難以與底物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合；另一方面，RAS蛋白表面缺少有利于小分子結(jié)合的腔。

鑒于此，科學(xué)家將目光投向KRAS基因上。KRAS基因突變的頻率顯著高于NRAS和HRAS突變，突變機(jī)率占RAS突變的85%。點(diǎn)突變是KRAS基因最常見(jiàn)的突變方式，尤其以12位密碼子突變最為常見(jiàn)，包括G12C、G12D等，其中KRAS G12C占KRAS突變的44%。當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變后，其編碼表達(dá)的KRAS蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，使KRAS蛋白幾乎完全喪失內(nèi)在GTPase酶活性，GTP從KRAS上解離減少，GDP與KRAS結(jié)合能力減弱，從而使KRAS蛋白始終處于活化狀態(tài)，持續(xù)激活下游通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

圖：KRAS活化與失活

數(shù)據(jù)來(lái)源  《癌癥啟動(dòng)中Kras的特異性功能》

針對(duì)KRAS蛋白表面缺少結(jié)合口袋的瓶頸，“tethering”技術(shù)最終成功破局?！皌ethering”的基本原理是，針對(duì)含有半胱氨酸的靶點(diǎn)，利用含雙硫鍵的小分子碎片庫(kù)進(jìn)行篩選——小分子碎片的雙硫鍵與KRAS蛋白上的Cys的巰基發(fā)生交換后，小分子碎片以Cys為“橋梁”與KRAS蛋白相連接，小分子碎片在蛋白上找到合適的結(jié)合腔附著，最后通過(guò)還原反應(yīng)將半胱氨酸清除。憑借這一方法，終于在KRAS蛋白臨近第12位密碼子突變的半胱氨酸及分子開(kāi)關(guān)Ⅱ區(qū)域（S-IIP）發(fā)現(xiàn)一個(gè)可擴(kuò)張的小口袋，這個(gè)口袋成為后來(lái)藥物設(shè)計(jì)的突破點(diǎn)。

（二）全球KRAS G12C抑制劑布局 

（1）AMG510是首個(gè)獲批上市的靶向KRAS G12C的口服抑制劑，瞄準(zhǔn)KRAS蛋白表面隱藏凹槽，可與KRAS突變蛋白Cys 12發(fā)生不可逆結(jié)合，牢牢鎖定，使GDP無(wú)法活化成為GTP，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的增殖。

圖：AMG510 

數(shù)據(jù)來(lái)源  Amgen

2021年5月，安進(jìn)公司的AMG510(Sotorasib)獲FDA批準(zhǔn)上市，打破KRAS“不可成藥”的魔咒，適應(yīng)癥為二線治療患有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌。AMG510的獲批基于CodeBreak 100 Ⅱ期臨床研究，試驗(yàn)納入124例KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，試驗(yàn)ORR達(dá)37.1%，CR達(dá)2.4%，PR達(dá)34.7%，DCR達(dá)80.6%，DoR為10個(gè)月。安全性方面，AMG510主要的不良事件均是1級(jí)輕微，僅有2例3級(jí)治療相關(guān)不良事件，為貧血和腹瀉。

在2020ASCO上，安進(jìn)公布了AMG510治療結(jié)直腸癌（CRC）的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，截至2020年1月8日，試驗(yàn)納入42名先前平均接受過(guò)3線治療的結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，整體ORR達(dá)7.1%（3/42），DCR為76.2%。在960mg的劑量下，ORR達(dá)12%（3/25），DCR達(dá)80%。不良反應(yīng)方面，3級(jí)以上不良事件包括腹瀉（n=1）和貧血（n=1）?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于先前接受過(guò)數(shù)線治療的KRAS G12C突變的CRC患者，AMG510單藥療法病人耐受良好。

（2）MRTX-849(Adagrasib)由Mirati Therapeutics公司設(shè)計(jì)，結(jié)構(gòu)與安進(jìn)的AM510類似。在KRAS蛋白分子中，臨近第12位密碼子突變的半胱氨酸及分子開(kāi)關(guān)Ⅱ區(qū)域（S-IIP）有一個(gè)可擴(kuò)張的小口袋，MRTX-849通過(guò)共價(jià)形式與Cys 12不可逆結(jié)合，將KRAS G12C蛋白鎖定在“關(guān)閉”狀態(tài)，從而阻斷KRAS信號(hào)傳導(dǎo)。6月25日，美國(guó)FDA授予MRTX-849突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者，MRTX-849有望于2021年下半年向FDA遞交新藥申請(qǐng)。

圖：MRTX-849化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來(lái)源：Mirati Therapeutics

在代號(hào)Krystal-1的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，MRTX-849在多種KRAS G12C突變的腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。在18名CRC患者中，MRTX-849客觀緩解率達(dá)17%（3/18），DCR達(dá)94%。MRTX-849數(shù)據(jù)十分亮眼，有超越AMG510成為BIC的潛力。

除了單藥療法外，MRTX-849正在探索與帕博利珠單抗或西妥昔單抗等藥物的聯(lián)用方案。此外，MRTX-849在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)力歸屬再鼎醫(yī)藥，這筆交易的預(yù)付款達(dá)6500萬(wàn)美元，后續(xù)里程碑費(fèi)用達(dá)2.73億美元。

圖：MRTX-849作用機(jī)制

數(shù)據(jù)來(lái)源：Mirati Therapeutics

（3）禮來(lái)公司較早切入了KRAS G12C抑制劑的研發(fā)，但首個(gè)KRAS G12C抑制劑LY3499446因毒性問(wèn)題于2020年中止于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2021年，禮來(lái)強(qiáng)勢(shì)回歸，在AACR上公布具有“高選擇性和強(qiáng)效性”的LY3537982。臨床前數(shù)據(jù)顯示，與AMG510和MRTX849相比，LY3537982在KRAS G12C突變體H358肺癌細(xì)胞中IC50更低，抑制活性有望進(jìn)一步提升。但臨床前數(shù)據(jù)是否能在臨床試驗(yàn)中成功轉(zhuǎn)化，仍有待臨床驗(yàn)證。LY3537982計(jì)劃于2021年開(kāi)展FIH。

（三）國(guó)內(nèi)KRAS G12C抑制劑布局 

據(jù)統(tǒng)計(jì)，到目前為止，共有 10 款 KRAS 抑制劑在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，其中進(jìn)口 3 款，國(guó)產(chǎn) 7 款。目前進(jìn)展諾華的 JDQ443 以及勁方藥業(yè) GFH925 均已推進(jìn)至二期臨床，其 余產(chǎn)品目前仍處于 IND 或一期臨床階段。隨著全球BIG Pharma相繼布局KRAS G12C抑制劑，國(guó)內(nèi)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)熱情也徹底被點(diǎn)燃，貝達(dá)藥業(yè)、益方生物、加科思、勁方醫(yī)藥等相繼布局。

圖片來(lái)源：國(guó)海證券

貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286可有效抑制攜帶KRAS G12C突變腫瘤的增殖，并在多種攜帶KRAS K12C突變的移植瘤模型上展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。2021年4月，BPI-421286獲批臨床。

益方生物的D-1553是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑，已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)家啟動(dòng)國(guó)際多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)于2021年4月獲批臨床。臨床前試驗(yàn)表明，與同類在研藥物相比，D-1553生物利用度較高，血漿蛋白結(jié)合率低。

加科思目前正在開(kāi)發(fā)三個(gè)KRAS抑制劑項(xiàng)目，分別是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突變的KRAS。在臨床前試驗(yàn)中，JAB-21822展現(xiàn)出優(yōu)于AMG 510和MRTX-849的PK特性及對(duì)KRAS G12C的親和力，具有良好的治療潛力。2021年8月3日，JAB-21822的臨床試驗(yàn)在中國(guó)完成首例患者給藥。此外，公司也在探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用方案的治療效果。

（四）小結(jié)

鑒于KRAS突變體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、信號(hào)通路的復(fù)雜性以及KRAS突變型腫瘤的耐藥性，KRAS一度被稱為“不可成藥靶點(diǎn)”。安進(jìn)公司的AMG-510打破了KRAS突變無(wú)藥可醫(yī)的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國(guó)內(nèi)也有一批制藥企業(yè)深耕于KRAS G12C領(lǐng)域，益方生物和貝達(dá)藥業(yè)目前研發(fā)進(jìn)展居前，均處于臨床Ⅰ期，而加科思、勁方醫(yī)藥、首藥控股等十余家企業(yè)亦在臨床前階段不斷精進(jìn)，爭(zhēng)取加速開(kāi)展相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，KRAS G12C并非完美答案，畢竟耐藥問(wèn)題始終存在，但科學(xué)家也在著手改進(jìn)，如探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑的聯(lián)用方案。這一靶點(diǎn)未來(lái)將如何發(fā)展，誰(shuí)將脫穎而出，讓我們拭目以待。

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