導(dǎo)讀：科學(xué)的監(jiān)管離不開統(tǒng)計學(xué)。

統(tǒng)計學(xué)為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的萃取做出了重要貢獻(xiàn)，沒有統(tǒng)計學(xué)參與，臨床治療可能還停留于望、聞、問、切形而之下的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)模式。

生物統(tǒng)計人員不僅要有良好的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)和一定的醫(yī)學(xué)知識，還要有良好的科研素質(zhì)，和臨床醫(yī)師共同營造“數(shù)據(jù)證據(jù)+醫(yī)師經(jīng)驗+患者配合”三位一體的循證醫(yī)學(xué)模式。

——夏結(jié)來

01

科學(xué)的監(jiān)管離不開統(tǒng)計學(xué)

1、統(tǒng)計學(xué)是監(jiān)管的重要工具

不管是藥物研發(fā)，還是監(jiān)管體系的打造，統(tǒng)計學(xué)都非常重要。科學(xué)的監(jiān)管離不開統(tǒng)計學(xué)。藥物研發(fā)的監(jiān)管是依法依規(guī)的，上位法是《藥品管理法》，指導(dǎo)原則是依法制定的規(guī)矩，遵循指導(dǎo)原則就是按照規(guī)矩辦事。

以臨床價值為導(dǎo)向的腫瘤藥物研發(fā)會脫離實際嗎？當(dāng)然不會，相反會促進(jìn)創(chuàng)新。創(chuàng)新就一定是firstinclass嗎？這樣理解是錯誤的。

舉例來講，如果能研制出28納米的芯片，就不會被國外“卡脖子”。雖然研制28納米的芯片不算創(chuàng)新，只是MeToo，但把仿制藥品做到全世界頂尖，也是國家實力的體現(xiàn)。所以應(yīng)該強調(diào)腳踏實地的創(chuàng)新，采用科學(xué)的方法來監(jiān)管藥物研發(fā)全過程。

統(tǒng)計學(xué)是監(jiān)管的一個重要工具，用于保證上市藥物或器械的有效性和安全性。從關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)，到臨床前的動物實驗；從早期臨床試驗，到II、III期試驗再到藥物上市，整個過程都離不開統(tǒng)計學(xué)。如果統(tǒng)計學(xué)“缺席”，藥物研發(fā)進(jìn)程大概率會滯后，還會在黑夜里摸索很多年，統(tǒng)計的重要性不言而喻。

統(tǒng)計學(xué)是藥物研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)。為什么需要統(tǒng)計學(xué)？醫(yī)學(xué)研究的對象是隨機現(xiàn)象，需要統(tǒng)計學(xué)來分析處理。統(tǒng)計學(xué)是醫(yī)學(xué)交流的一種語言，能使研究者透過現(xiàn)象看清本質(zhì)，從數(shù)據(jù)變化中尋找規(guī)律。所以，研究的各個階段都離不開統(tǒng)計學(xué)的支撐。

2、統(tǒng)計學(xué)是安全性和有效性的保證

藥品或醫(yī)療器械的安全性和有效性必須經(jīng)過臨床實驗的安全驗證。為了保障人民的健康，我國以主權(quán)的形式，對藥物上市進(jìn)行強制監(jiān)管。ICH組織和多個國家都分別制定了一系列臨床研究指導(dǎo)原則和規(guī)范。

“在整個臨床研究的過程中，對安全性和有效性的驗證，都要用到統(tǒng)計學(xué)。而臨床研究的拓?fù)潢P(guān)系中，涉及到主要研究者、監(jiān)管機構(gòu)、統(tǒng)計方、數(shù)據(jù)管理方、申辦方、受試者、臨床監(jiān)查方，在這復(fù)雜的關(guān)系中最不能忽視的就是受試者，沒有受試者，又何談臨床研究？”

在沙特、東南亞等多個國家有四五萬名受試者參加新冠疫苗的臨床研究。沒有受試者的奉獻(xiàn)精神，很多藥是研發(fā)不出來的，藥物的成功研發(fā)和受試者有很大的關(guān)系，特別是腫瘤藥物。有句話叫“一藥功成萬骨枯”，受試者承受了莫大的期望與失望，許多參與試驗的腫瘤患者不幸離世，經(jīng)治療成功存活的是少數(shù)。應(yīng)向那些離去的志哀，應(yīng)向他們表達(dá)謝意。

臨床拓?fù)潢P(guān)系圖

我國監(jiān)管機構(gòu)要求臨床試驗成立獨立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會（DSMB），例如新冠疫苗的臨床試驗中都成立了DSMB，我參與了其中的大部分。美國FDA有龐大的生物統(tǒng)計學(xué)審評隊伍，基本都是統(tǒng)計學(xué)博士，CDER有260名左右，CBER有60名左右，CDRH有100名左右。

歐盟、日本、韓國、我國的臺灣省等監(jiān)管部門也都有大量的生物統(tǒng)計審評專家。歐美有龐大的生物統(tǒng)計監(jiān)管體系，與之相比我國的統(tǒng)計審評隊伍還在發(fā)展階段。目前CDE、CMDE也配備了生物統(tǒng)計學(xué)審評專家，隊伍在逐步發(fā)展，審評水平也在逐步提高，希望最終能建立起與歐美國家水平相當(dāng)?shù)谋O(jiān)管隊伍以適應(yīng)我國藥物或器械創(chuàng)新研發(fā)的需求。

02

研究方案設(shè)計需要統(tǒng)計學(xué)

1、監(jiān)管的科學(xué)性

監(jiān)管的作用如何體現(xiàn)呢？所謂科學(xué)監(jiān)管就是讓假藥或劣藥的比例控制在可接受的范圍內(nèi)。我國目前的標(biāo)準(zhǔn)是最多能容忍100個上市藥物中有2.5個假/劣藥。美國對常規(guī)藥物，比如內(nèi)分泌治療藥物、心血管治療藥物要求假/劣藥的比例控制在萬分之6.25以內(nèi)，即1萬個上市藥物里，最多有6.25個假/劣藥。這是因為美國的常規(guī)藥要求兩個臨床研究相互支撐。

但去年美國FDA批準(zhǔn)上市的治療老年癡呆的藥物，兩個試驗中有一個臨床終點并沒有達(dá)標(biāo)，是通過臨床藥理學(xué)一系列模型擬合“操作”后批準(zhǔn)上市了，也許是出于未被滿足的醫(yī)學(xué)需求的考慮吧。最近FDA把該藥的適應(yīng)癥縮窄到輕型老年癡呆，不再適用于所有類型老年癡呆病人。由此外界對該藥的獲批也產(chǎn)生了質(zhì)疑，前兩天美國藥監(jiān)局局長，懇請美國檢察長前來調(diào)查該藥在審評審批過程FDA是否存在不當(dāng)行為。

“監(jiān)管的目的，就是把市場上的假/劣藥控制在一個可接受的范圍內(nèi)。如果監(jiān)管不力，就會有大量的假藥/劣藥在市場上流通的可能，在現(xiàn)行醫(yī)療體制下靠市場淘汰假/劣藥還是十分困難的。”

監(jiān)管要求假陽性率（falsepositiverate）、假陰性率（falsenegativerate）處于較低的水平。目前我國的藥物審批采取了終身責(zé)任制，一旦批了假藥，后期被查出，審批人員要擔(dān)責(zé)，這就是審批風(fēng)險。雖然審批風(fēng)險使得審評專家在審評審批時心生敬畏，但事實上無論監(jiān)管多嚴(yán)格都不能完全避免假陽性。

假陽性是消費者風(fēng)險，也叫患者風(fēng)險、審批風(fēng)險。法規(guī)層面解釋：如果一個確證性試驗在單側(cè)α=0.025水平得出某干預(yù)是有效的即被批準(zhǔn)上市，這個藥實際無效的風(fēng)險最高為2.5%。統(tǒng)計規(guī)律是不可逾越的，如果非要把那個碰到了2.5%的倒霉蛋抓起來坐牢那也太武斷了。所以要科學(xué)的監(jiān)管。

2、偏倚來源和醫(yī)學(xué)比較類型

臨床研究過程中常存在三種偏倚來源（偏倚：研究結(jié)果與真實結(jié)果的差異）：選擇性偏倚、信息偏倚、混雜偏倚。要通過科學(xué)的統(tǒng)計設(shè)計來盡可能的減小偏倚對結(jié)果的影響，如采用隨機分組、設(shè)置合理的對照、盲法等。

試驗設(shè)計方法在不斷的發(fā)展，設(shè)計越來越彈性化。從最開始傳統(tǒng)的試驗設(shè)計方法到成組序貫設(shè)計，再到適應(yīng)性設(shè)計。國家也出臺多項指導(dǎo)原則，以期縮短研究時間，著力于創(chuàng)新。

試驗設(shè)計方法的發(fā)展

現(xiàn)在強調(diào)以臨床價值為導(dǎo)向，試驗過程中盡可能采用盲法，盡可能依從方案。但并不排斥安慰劑對照的臨床試驗。FIC腫瘤藥物的臨床研究往往應(yīng)從末線做起，沒有陽性對照，只能采用安慰劑對照。當(dāng)然不可能直接就拿一線治療藥物做對照。以臨床價值為導(dǎo)向的指導(dǎo)原則沒有任何問題，但市場反應(yīng)很大，這就暴露出了許多偽創(chuàng)新的存在不是“空穴來風(fēng)”。

“在創(chuàng)新的大環(huán)境下，仿制藥廠步履維艱，勉強活下來的也有可能要偷工減料，這個一定要提前預(yù)防。畢竟當(dāng)下創(chuàng)新藥物還難以擔(dān)起治病救人的大任，沒有了高質(zhì)量的仿制藥，如果進(jìn)口藥“斷供”，我們拿什么治病救人？”

臨床研究以臨床價值為導(dǎo)向，一般是優(yōu)效(Superiority，單側(cè)檢驗)、等效(Equivalence，雙單側(cè)檢驗)和非劣效(Non-inferiority，單側(cè)檢驗)。侖伐替尼沒有做優(yōu)于索拉非尼的設(shè)計，選擇跟索拉非尼共生，做了非劣效設(shè)計，上限設(shè)為1.08，結(jié)果侖伐替尼成功“上岸”，那個非要做優(yōu)效于索拉非尼的藥物卻“隕落”了。

03

結(jié)語

上醫(yī)治未病，如預(yù)防性疫苗；中醫(yī)治欲病，如早診早治；下醫(yī)才治已病，但晚期的腫瘤患者挽救的希望微乎其微了。應(yīng)重視統(tǒng)計學(xué)在臨床研究中的應(yīng)用，助力藥物臨床試驗，持續(xù)國家數(shù)據(jù)建設(shè)，有效利用臨床大數(shù)據(jù)，為“健康2030”做貢獻(xiàn)。

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