導(dǎo)讀：專家解讀《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

近日，CDE官網(wǎng)相繼發(fā)布多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，其中《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》最受關(guān)注。晶型研究看似簡(jiǎn)單，但經(jīng)常會(huì)給技術(shù)人員帶來(lái)意想不到的困擾?？梢钥隙ǖ恼f(shuō)，一名經(jīng)驗(yàn)豐富的原料藥研發(fā)人員，一定會(huì)遇到晶型方面的麻煩；且晶型應(yīng)該研究到怎樣的一個(gè)深度，更是一個(gè)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案的問(wèn)題。故，此時(shí)CDE發(fā)布該指導(dǎo)原則，具有很好的指導(dǎo)意義。PS：近期CDE的發(fā)補(bǔ)文件已有要求晶型方面的深入研究。

晶型為什么要研究？

晶型研究，不僅是行業(yè)技術(shù)上的精益求精，同時(shí)也是藥品質(zhì)量安全的重要保障。

技術(shù)上，現(xiàn)代化學(xué)藥物發(fā)展經(jīng)歷了天然產(chǎn)物及粗制劑、單一化合物藥物制劑、高純度藥物、手性藥物，直到今天的晶型藥物。

質(zhì)量安全方面，國(guó)外代表案例為利托那韋因晶型出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致的撤市、重新研究處方、再上市；國(guó)內(nèi)代表案例如無(wú)味氯霉素、利福平等等。故，晶型研究不到位，將嚴(yán)重影響藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。

晶型問(wèn)題，CDE一直在關(guān)注

關(guān)于晶型研究，CDE對(duì)行業(yè)給出的指導(dǎo)，實(shí)際上于近20年內(nèi)已經(jīng)在多個(gè)指導(dǎo)文件中提及。當(dāng)然，各階段所推薦的研究方式，極具體現(xiàn)當(dāng)時(shí)的技術(shù)背景和行業(yè)發(fā)展特征；具體文件有《新藥（化學(xué)藥品）補(bǔ)充申請(qǐng)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物晶型的分析方法介紹》、《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《Q6A（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）-新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)》、《仿制藥晶型研究指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等等。

而近期，從技術(shù)角度對(duì)于晶型研究介紹較多的，當(dāng)屬中國(guó)藥典2020年版四部通則；但如果從科學(xué)性角度來(lái)看，本指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿可以說(shuō)是對(duì)晶型研究一次極好的研究思路總結(jié)。

《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》重點(diǎn)內(nèi)容分析

1.原文：申請(qǐng)人應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念，在全面理解參比制劑目標(biāo)質(zhì)量概況的基礎(chǔ)上，選擇適宜的晶型進(jìn)行處方工藝開發(fā)。

解讀：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估的是參比制劑的目標(biāo)質(zhì)量，不受限于原研API的開發(fā)晶型；適宜的晶型，是指在滿足質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，服務(wù)于制劑研究。

2.原文：化學(xué)仿制藥晶型研究主要包括兩方面內(nèi)容：一是原料藥多晶型的種類，重點(diǎn)晶型的制備、表征及理化性質(zhì)研究；二是原料藥多晶型對(duì)制劑工藝和療效等可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)研究結(jié)果選擇適宜晶型。

解讀：多晶型研究，不應(yīng)止步于與原研一致的晶型研究即結(jié)束，還需深入研究多晶現(xiàn)象及制備；晶型對(duì)制劑工藝和療效的影響，應(yīng)具備一定的研究基礎(chǔ)，并依據(jù)結(jié)果說(shuō)明晶型選擇的理由。

3.原文：晶型篩選應(yīng)關(guān)注在原料藥和制劑制備和貯存過(guò)程中可能會(huì)生成或轉(zhuǎn)化的晶型。對(duì)于仿制藥，通常情況下應(yīng)選擇與參比制劑一致的晶型，若有足夠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效且具有合適的穩(wěn)定性，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無(wú)論選擇何種晶型，均應(yīng)對(duì)所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。

解讀：關(guān)注轉(zhuǎn)晶，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；仿制藥通常還是優(yōu)選與原研一致的晶型，如有更優(yōu)晶型，并應(yīng)用于制劑開發(fā)，需要進(jìn)行充分的研究。原料藥和制劑的開發(fā)，通常是分工進(jìn)行的，甚至API源于外包，晶型往往早已確定；但，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)近年已有品種規(guī)避了原研的晶型，并成功上市銷售。這也進(jìn)一步證明，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于仿制藥-藥物的質(zhì)量理解，正在不斷提升，且敢于突破。

4.原文：對(duì)于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)主要考慮晶型對(duì)原料藥及制劑工藝和穩(wěn)定性的影響，以及對(duì)制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對(duì)其影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對(duì)藥物的晶型進(jìn)行控制。對(duì)于液體制劑（如口服液、注射液等），建議關(guān)注原料藥的不同晶型對(duì)制劑工藝過(guò)程可能產(chǎn)生的影響。

解讀：固體藥物，是否需要進(jìn)行可控的、深入的晶型研究，其核心是基于生物利用度和生物等效性的數(shù)據(jù)結(jié)果，“因”和“果”要分清；同時(shí)，液體制劑，也是要對(duì)晶型進(jìn)行研究的，不能認(rèn)為其最終是溶解使用，就不進(jìn)行一定的研究。

5.原文：原料藥不同晶型的表觀溶解度存在差異時(shí)，建議申請(qǐng)人關(guān)注這種差異是否會(huì)影響制劑生物利用度/生物等效性。另，生物藥劑學(xué)分類（BCS）可科學(xué)地評(píng)價(jià)多晶型現(xiàn)象對(duì)制劑生物利用度/生物等效性影響程度，使用BCS分類進(jìn)行評(píng)估時(shí)，應(yīng)自證擬開發(fā)品種的BCS分類。

解讀：晶型不同，會(huì)在一定程度上影響溶解和溶出，繼而影響生物利用度/生物等效性，這是晶型質(zhì)量的本質(zhì)所在。BCS分類，自證，再利用本指南給出的決策樹，可以滿足當(dāng)前研發(fā)的邏輯基礎(chǔ)。

6.原文：在證明仿制藥與參比制劑體內(nèi)生物等效后，溶出度檢查可用于評(píng)價(jià)仿制藥的批間一致性。當(dāng)晶型轉(zhuǎn)變可能影響制劑的生物利用度或生物等效性時(shí)，可通過(guò)溶出度檢查作為監(jiān)控方法，但應(yīng)提供研究資料論證所用溶出方法能反映上述變化。

解讀：溶出度，是制劑研究的重要內(nèi)容，也是晶型質(zhì)量的重要證明依據(jù)，但最直接的證明是批次間的一致性，并非晶型的一致性！如果存在轉(zhuǎn)晶可能，甚至轉(zhuǎn)晶對(duì)質(zhì)量存在重大影響，溶出相關(guān)的工作還需要做的更深入一些。

7.原文：原料藥經(jīng)干燥、粉碎、制粒和壓片等制劑工藝步驟，在溫度和濕度等環(huán)境因素的作用下，均可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，其晶型轉(zhuǎn)變的程度往往取決于不同晶型的相對(duì)穩(wěn)定性、相轉(zhuǎn)變能壘，以及外加應(yīng)力。應(yīng)對(duì)工藝過(guò)程中晶型轉(zhuǎn)變情況進(jìn)行充分的研究。

解讀：一般情況，原料藥的晶型研究，申報(bào)資料羅列的是不同晶型的制備方法，很少對(duì)轉(zhuǎn)晶做出深入研究；而原料藥加工到制劑，轉(zhuǎn)晶概率大幅度提升，故對(duì)于存在轉(zhuǎn)晶的API，應(yīng)該進(jìn)行充分研究，以保證API的質(zhì)量可控。

8.原文：決策樹采納的理論框架主要是基于多晶型影響制劑生物等效性/生物利用度的潛在因素而建構(gòu)，但建議申請(qǐng)人仍要考慮多晶型對(duì)制劑工藝穩(wěn)健性產(chǎn)生的影響，以及對(duì)制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響。

解讀：以往的制劑研究，大都是在單一晶型基礎(chǔ)之上，進(jìn)行開發(fā)；制劑研發(fā)人員通常不會(huì)接受不同晶型的API，所以無(wú)法給出不同晶型API所開發(fā)的制劑工藝結(jié)果；本次指南建議申請(qǐng)人進(jìn)行多晶型制劑工藝研究，客觀講，如按此實(shí)施，無(wú)疑將投入更多甚至是成倍的研發(fā)成本。

9.原文：如果選擇的是亞穩(wěn)態(tài)晶型，由于亞穩(wěn)態(tài)晶型可能在制劑工藝和貯存過(guò)程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，需要進(jìn)行相關(guān)研究并依據(jù)研究情況決定是否在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)。

解讀：近年來(lái)，越來(lái)越多的藥物為難溶性藥物，BCSII類藥物占比較大，通常制劑采用溶出控制，來(lái)替代晶型控制；如果需要進(jìn)一步的對(duì)晶型進(jìn)行控制，那就需要制訂固態(tài)表征檢測(cè)項(xiàng)。固態(tài)表征最主要的痛點(diǎn)就是輔料的干擾，進(jìn)而就需要開發(fā)方法，而在這一過(guò)程中，是非常需要前期原料藥的多晶研究結(jié)果，否則，方法的開發(fā)是很容易不夠全面的！尤其是不易察覺(jué)、結(jié)果極為接近的轉(zhuǎn)晶、混晶。

10.原文：國(guó)際公認(rèn)用于物相分析的方法也可對(duì)晶型進(jìn)行定性或定量分析，確保原料藥或制劑中有效晶型的含量。常用的定量方法包括：粉末X射線衍射法（PXRD）、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、拉曼光譜法（Raman）、固體核磁共振波譜法（ssNMR）等。

解讀：這里提到了晶型的定量問(wèn)題。注冊(cè)申報(bào)資料中的晶型研究部分，現(xiàn)下幾乎全部都是定性研究數(shù)據(jù)；多晶研究的信息本就不多，更何況是定量研究；但似乎，這是藥品未來(lái)質(zhì)量研究的一個(gè)重要方向（但不確定是否會(huì)是必須項(xiàng)）?，F(xiàn)在已經(jīng)有很多研究，對(duì)API的晶型進(jìn)行了定量研究，但尚未上升到一定的高度，工業(yè)界也尚未重視晶型的定量，更多的是學(xué)術(shù)界做論文較多；這個(gè)點(diǎn)，值得形成一定的知識(shí)儲(chǔ)備，可以適當(dāng)進(jìn)行一定的工作，絕對(duì)會(huì)利于對(duì)最終藥物的質(zhì)量研究。

結(jié)語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，CDE發(fā)布該指南，可以更好地指導(dǎo)仿制藥研究者，理解藥物晶型的真正用途，并建議仿制藥晶型研究不能過(guò)于SOP化；此外，明確了許多晶型研究的邏輯，尤其是決策樹的給出，將顯著提高“及格線”的研究水平。另，本次指南全部針對(duì)的是仿制藥的晶型研究，而當(dāng)下正在成倍遞增的創(chuàng)新藥晶型研究，業(yè)界更需要指南，如能借此機(jī)會(huì)再上升一個(gè)程度，再來(lái)個(gè)決策樹，無(wú)疑將進(jìn)一步促進(jìn)藥品的全生命晶型研究。

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