文章來(lái)源：醫(yī)藥魔方Med

作者：阿拉蕾

針對(duì)人乳頭瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒的疫苗，已被成功應(yīng)用于相關(guān)腫瘤的預(yù)防。與此相比，治療性腫瘤疫苗的研發(fā)困難重重。理論上來(lái)說(shuō)，一款優(yōu)秀的治療性腫瘤疫苗，應(yīng)該能把大量的、高質(zhì)量的腫瘤抗原遞呈給樹突狀細(xì)胞（DC），最大程度保持DC細(xì)胞的活性，持續(xù)激活CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

然而，自2010年sipuleucel-T（注：一款DC疫苗，將患者DC細(xì)胞從血液中分離出來(lái)，體外激活后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)）被FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療后（注：與對(duì)照組相比，疫苗治療組患者的生存期僅延長(zhǎng)了約4個(gè)月），再也沒有治療性腫瘤疫苗獲批上市，一系列臨床研究得到的是陰性結(jié)果。

失敗乃成功之母，科學(xué)家們從未放棄

分析原因，早期的治療性腫瘤疫苗簡(jiǎn)單的認(rèn)為就是給宿主補(bǔ)充腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞，忽略了腫瘤細(xì)胞的免疫抗性（內(nèi)在）和局部、系統(tǒng)的免疫抑制（外在）。既往疫苗主要有以下幾個(gè)不足：1、免疫原性較低；2、在缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“冷”腫瘤中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)；3、受到聯(lián)合治療藥物的影響。例如：吉西他濱、環(huán)磷酰胺等化療藥物在臨床試驗(yàn)中，未能有效的清除免疫抑制細(xì)胞，反而可能促進(jìn)了免疫逃逸。此外，疫苗成分的遞送載體也是一大挑戰(zhàn) ^[1]。

技術(shù)在不斷改進(jìn)，腫瘤抗原的選擇是疫苗制備的焦點(diǎn)，目前主要有以下三種類型：一、新抗原疫苗（neoantigen vaccines）：針對(duì)腫瘤突變產(chǎn)生的抗原，個(gè)體化新抗原疫苗的成功很大程度上取決于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）以及抗原篩選的準(zhǔn)確性；二、共享抗原疫苗（shared-antigen vaccines）：針對(duì)非突變的腫瘤相關(guān)抗原，尤其適用于TMB低的患者。目前，也有研究嘗試聯(lián)合應(yīng)用新抗原和共享抗原；三、腫瘤原位疫苗（in situ vaccines，ISVs）：與傳統(tǒng)疫苗不同，ISVs抗原的獲取是來(lái)自腫瘤微環(huán)境中死亡或即將死亡的腫瘤細(xì)胞。ISVs的抗原并不明確，并非針對(duì)某個(gè)突變定制，只是為了改善內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng) ^[1]。

近年來(lái)，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療，成為腫瘤治療里程碑式的進(jìn)展。然而，仍舊有相當(dāng)比例的患者對(duì)ICIs無(wú)應(yīng)答或治療后復(fù)發(fā)。治療性腫瘤疫苗與ICIs的聯(lián)合應(yīng)用，是否可以進(jìn)一步提高治療應(yīng)答、改善生存率，也是目前的研發(fā)重點(diǎn)。

新冠疫情的爆發(fā)，讓mRNA疫苗研發(fā)在歷史上留下了濃墨重彩的一筆，也讓mRNA疫苗三巨頭風(fēng)光無(wú)限。除了新冠疫苗，治療性腫瘤疫苗也是三巨頭的重頭戲，它們的臨床研究都進(jìn)行到哪步了？讓我們做一個(gè)簡(jiǎn)單的盤點(diǎn)（注：已進(jìn)入臨床研究階段的疫苗），并分享已公布的數(shù)據(jù)。

BioNTech

BNT 111 ^[2]

一種納米級(jí)脂質(zhì)體mRNA疫苗，編碼4種非突變的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），包括：NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase、TPTE，這些抗原在正常組織表達(dá)有限，但在黑色素瘤中非常普遍，且免疫原性高。這里呈現(xiàn)的是I期臨床研究（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02410733）的探索性中期分析結(jié)果，針對(duì)不可切除的黑色素瘤患者，給與BNT111單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑，觀察療效和安全性，目前共納入89名患者。

接種疫苗后，患者的脾臟代謝活動(dòng)增加，炎癥細(xì)胞因子（IFN-α、IFN-γ、IL-6、CXCL10、IL-12p70）血漿水平升高。BNT111誘導(dǎo)出針對(duì)疫苗抗原強(qiáng)有力的CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)。不良反應(yīng)主要包括輕、中度的流感樣癥狀，大部分可以在24小時(shí)內(nèi)緩解。

部分患者在PD-1抑制劑治療失敗后接種BNT111，出現(xiàn)腫瘤退縮，病情再次進(jìn)展后，又可對(duì)新一輪PD-1抑制劑治療有應(yīng)答?？傮w來(lái)說(shuō)，既往接受過ICIs治療的患者中，再次使用BNT111聯(lián)合PD-1抑制劑治療，腫瘤退縮率（tumour regression rate）超過35%，這與黑色素瘤首次接受PD-1抑制劑的緩解率相似。

BNT 122 ^[3]

一種陽(yáng)離子脂質(zhì)復(fù)合物（lipoplex）mRNA新抗原疫苗。觀察BNT122聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的療效與安全性（臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03289962）。研究共納入132名患者，最常見的腫瘤是NSCLC、三陰性乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌，39%的患者既往接受過免疫治療。大部分患者的PD-L1表達(dá)水平較低（93%的患者腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)＜5%）。

有16%的患者在治療期間因疾病PD停藥。安全性方面，大多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，未觀察到劑量限制性毒性。7名（5%）患者因研究藥物相關(guān)性AE而停止治療。在至少接受過1次用藥后評(píng)估的108名患者中，ORR為8%（9名），53名患者為SD（49%）。

NEO-PV-01 ^[4]

一種個(gè)體化新抗原疫苗NEO-PV-01，聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期實(shí)體瘤的Ib期研究（試驗(yàn)編號(hào)：NCT02897765）。目前共納入82名患者，包括了黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌?；颊呒韧邮堋?線治療，未接受過PD-1/PD-L1治療，不限制PD-L1表達(dá)水平。

患者首先接受12周的納武利尤單抗治療，后接受NEO-PV-01接種。在疫苗接種期間及接種后，均繼續(xù)使用納武利尤單抗。最終有60名患者至少接受1次疫苗治療（27名黑色素瘤，18名NSCLC，15名膀胱癌）。

安全性方面，接種疫苗后最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)（52%）和流感樣反應(yīng)（35%），注射部位反應(yīng)是短暫、輕度發(fā)熱或紅疹，未影響疫苗的劑量或停藥。接種疫苗的黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌患者，ORR分別為59%、39%、27%；中位PFS分別為23.5個(gè)月、8.5個(gè)月、5.8個(gè)月。中位OS方面，黑色素瘤和NSCLC未達(dá)到，膀胱癌患者為20.7個(gè)月。1年OS率分別為96%（黑色素瘤），83%（NSCLC），67%（膀胱癌）。這些均優(yōu)于PD-1抑制劑單藥治療的歷史數(shù)據(jù)。

Moderna

mRNA-4157 ^[5]

是一種脂質(zhì)封裝mRNA個(gè)體化新抗原疫苗，本報(bào)告是I期臨床試驗(yàn)（Keynote-603，試驗(yàn)編號(hào)：NCT03313778）的更新數(shù)據(jù)。研究分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A：實(shí)體瘤術(shù)后患者，接受mRNA-4157單藥治療；隊(duì)列B：進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗治療。納入患者包括黑色素瘤、膀胱癌、HPV陰性的頭頸部鱗癌、NSCLC、SCLC、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或高TMB的腫瘤。擴(kuò)展隊(duì)列包括：免疫檢查點(diǎn)抑制劑初治的結(jié)直腸癌、HPV陰性的頭頸部鱗癌患者（隊(duì)列C）；黑色素瘤術(shù)后患者（隊(duì)列D）。

研究共納入79名患者，16名單藥治療，63名帕博利珠單抗聯(lián)合治療。隊(duì)列A中，14名（14/16）患者保持無(wú)病生存。隊(duì)列B中有28名患者，隊(duì)列C有27名，隊(duì)列D有8名患者，共觀察到3個(gè)CR，8個(gè)PR。在10名免疫檢查點(diǎn)抑制劑初治的HPV陰性的頭頸部鱗癌患者中，應(yīng)答率為50%，mPFS為9.8個(gè)月，這與既往帕博利珠單抗單藥治療公布的~14.6%和2.0個(gè)月相比有優(yōu)勢(shì)?？傮w安全性可接受。

mRNA-5671

這是一種針對(duì)KRAS突變的mRNA新抗原疫苗，目前已進(jìn)入I期臨床研究階段（試驗(yàn)編號(hào)：NCT03948763），在KRAS突變的進(jìn)展性/轉(zhuǎn)移性NSCLC、結(jié)直腸癌、胰腺癌患者中，評(píng)估m(xù)RNA-5671的安全性和耐受性。KRAS是細(xì)胞分化、存活的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子之一，其突變可導(dǎo)致細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)異常。

KRAS突變是腫瘤常見的致癌基因之一，可存在于胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等，與腫瘤發(fā)生相關(guān)的4種最常見的突變位點(diǎn)包括：G12D，G12V，G13D，G12C（占KRAS突變的80%~90%）。臨床前研究顯示，注射KRAS mRNA疫苗后，CD8+ T細(xì)胞活性顯著升高。

CureVac

CV9202 ^[6]

是一種mRNA疫苗，編碼6種NSCLC非突變的腫瘤相關(guān)抗原，包括：NY-ESO-1，MAGE-C1，MAGE-C2，survivin，5T4，MUC-1。這是一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT01915524），納入26名一線標(biāo)準(zhǔn)治療后為PR或SD的IV期NSCLC患者中，給與CV9202聯(lián)合局部放療。

患者分為三組：一、非鱗NSCLC、無(wú)EGFR突變、基于鉑類和培美曲塞治療≥4個(gè)周期后PR/SD（n=16）；二、鱗狀NSCLC、鉑類或非鉑類治療≥4個(gè)周期后PR/SD（n=8）；三、非鱗NSCLC、伴EGFR突變、接受EGFR-TKI治療后（≥3個(gè)月，≤6個(gè)月）PR/SD（n=2）。一和三在接受疫苗治療后，繼續(xù)給與培美曲塞或EGFR-TKI治療。

總體治療的安全性良好，注射部位反應(yīng)和流感樣癥狀是最常見的CV9202相關(guān)不良事件。3名患者出現(xiàn)3級(jí)以上CV9202相關(guān)不良事件（乏力、發(fā)熱）。與基線相比，大部分患者（84%）的CV9202抗原特異性免疫反應(yīng)增加，其中80%的患者特異性抗體水平升高，40%的患者功能性T細(xì)胞水平升高，57.7%靶病灶的最佳療效為SD。

總結(jié)

治療性腫瘤疫苗的基礎(chǔ)是全面了解腫瘤免疫的機(jī)制。臨床試驗(yàn)不論是成功還是失敗，都可以帶給我們更多的信息參考。一方面，需要提高疫苗抗原的質(zhì)量；另一方面，需要改進(jìn)傳遞技術(shù)。聯(lián)合傳統(tǒng)治療（化療，放療）或其他免疫治療（如PD-1抑制劑等），或可對(duì)腫瘤治療耐藥問題有所幫助。治療性腫瘤疫苗的未來(lái)之路，還有很長(zhǎng)！

參考文獻(xiàn)

1. Nat Rev Cancer. 2021; 21(6): 360-378.

2. Nature. 2019; 565(7738): 240-245.

3. https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/CT301

4. Cell. 2020; 183(2): 347-362. e24.

5. https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A477.1

6. J Immunother Cancer. 2019; 7(1):38.

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