中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸在哪里？

針對(duì)這個(gè)長(zhǎng)期困擾產(chǎn)業(yè)界的問(wèn)題，不同的歷史時(shí)期有不同的答案。美國(guó)工程院院士、原力生命科學(xué)董事長(zhǎng)孫勇奎在首屆太湖醫(yī)藥創(chuàng)新大會(huì)上指出，中國(guó)醫(yī)藥騰飛需要與之匹配的生態(tài)實(shí)力，現(xiàn)階段的瓶頸在于以市場(chǎng)為主導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系比較欠缺。

反映到產(chǎn)業(yè)中是，中國(guó)新藥研發(fā)的內(nèi)卷非常嚴(yán)重，繼上百家公司搶灘PD-1之后，CAR-T也開(kāi)始遭遇圍攻，截至2020年6月，中國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到357項(xiàng)，位居全球首位，占比達(dá)到53.3%，如今，進(jìn)入臨床階段的CAR-T療法多達(dá)36款，其中，絕大部分都聚焦在熱門靶點(diǎn)CD19。

“創(chuàng)新藥的研發(fā)需要打開(kāi)腦洞，尋求突破”，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳指出，不同于生物類藥容易被模仿、可以快速推進(jìn)，創(chuàng)新藥的研發(fā)很難彎道超車，沒(méi)有探索精神做不出First in Class。

01 雄鷹折翼：中國(guó)醫(yī)藥生態(tài)的瓶頸在于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)？

一般來(lái)說(shuō)，新藥的研發(fā)流程主要包括，生物學(xué)的基礎(chǔ)研究、工業(yè)界的評(píng)估與立項(xiàng)、臨床前的研究、早期臨床研究、晚期臨床研究、工藝生產(chǎn)等六大關(guān)鍵區(qū)塊。相較于美國(guó)市場(chǎng)，中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)的歷史比較短，總體來(lái)說(shuō)，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在基礎(chǔ)研究、項(xiàng)目評(píng)估、早期臨床研究方面的基礎(chǔ)非常薄弱。

“生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)騰飛需要與之匹配的生態(tài)實(shí)力”，孫勇奎指出，整個(gè)生態(tài)的所有環(huán)節(jié)必須齊頭并進(jìn)，倘若某個(gè)環(huán)節(jié)力量特別弱，即便是雄鷹也難以展翅翱翔。作為新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)的重要性不言而喻，但與此同時(shí)，針對(duì)這些生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行項(xiàng)目評(píng)估的能力同樣至關(guān)重要。

“我反對(duì)所有人都去做市場(chǎng)”，法國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、天津大學(xué)心血管病研究所所長(zhǎng)何國(guó)偉呼吁，整個(gè)生態(tài)需要有一部分尖端人才去做基礎(chǔ)研究，與此同時(shí)，還要有一部分人去做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，并且，做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的人需要有臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究?jī)煞矫娴谋尘埃蛘咄苿?dòng)這兩個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行合作。

中國(guó)過(guò)往并未投入大量資源進(jìn)行基礎(chǔ)研究，整個(gè)生態(tài)的基礎(chǔ)研究能力也比較薄弱，加科思創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)王印祥表示，基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成藥物上市是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，過(guò)去幾十年，醫(yī)學(xué)界有大量的研究并未實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，尤其是腫瘤領(lǐng)域，針對(duì)現(xiàn)有的研究成果，企業(yè)其實(shí)完全大有可為。

如今大熱的KRAS就是一個(gè)很好的例子。作為人類定義的第一個(gè)腫瘤基因，早在1982年，科學(xué)界就從膀胱癌細(xì)胞中克隆出了KRAS的致癌基因，卻始終沒(méi)有辦法將其開(kāi)發(fā)成藥物，一直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat教授找到抑制方法，最終才使這款藥物今年剛剛問(wèn)世。

新藥研發(fā)需要具備很強(qiáng)的問(wèn)題解決能力，孫勇奎解釋，從立項(xiàng)到臨床前的過(guò)程中就有很多坑，比如，默克的HIV管線曾面臨各種問(wèn)題，多次差點(diǎn)夭折，從立項(xiàng)到上市，最終花了將近15年時(shí)間。

“中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸就是以市場(chǎng)為主導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)比較欠缺”，在孫勇奎看來(lái)，當(dāng)前的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式存在很多問(wèn)題，最常見(jiàn)的就是學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)為主導(dǎo)、發(fā)表文章為目標(biāo)、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化效率比較低。

企業(yè)主導(dǎo)的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系，最大的特點(diǎn)是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，采取市場(chǎng)化的運(yùn)營(yíng)，可以根據(jù)大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院等展現(xiàn)出的結(jié)果，將針對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的研究判斷與立項(xiàng)評(píng)估節(jié)奏往前推。事實(shí)上，一旦打通了二者之間的融合壁壘，很多臨床上所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，其實(shí)可以用于反哺基礎(chǔ)研究。

對(duì)此，何國(guó)偉認(rèn)為，中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新必須著眼于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，從臨床上找問(wèn)題，然后通過(guò)自有實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究，或者與其他基礎(chǔ)研究人員進(jìn)行合作交流，充分了解藥物的作用機(jī)制，然后找到治療靶點(diǎn)，并通過(guò)綜合運(yùn)用器械、藥物、療法、手術(shù)等多種手段，最終才能解決疾病困擾。

面向未來(lái)，何國(guó)偉表示，中國(guó)醫(yī)藥生態(tài)，除了藥物研發(fā)，還涵蓋了醫(yī)療器械、治療技術(shù)、診療設(shè)備、健康管理等方方面面，僅僅局限于藥物創(chuàng)新是不夠的，整個(gè)生態(tài)需要協(xié)同發(fā)展，共同進(jìn)化。

02 反內(nèi)卷？新藥研發(fā)的制勝關(guān)鍵是產(chǎn)品定位

“中國(guó)新藥研發(fā)正在迎來(lái)黃金時(shí)代，問(wèn)題是企業(yè)能否抓住時(shí)代的機(jī)遇?！?/p>

針對(duì)當(dāng)前的新藥研發(fā)局面，沈琳教授將其總結(jié)為四個(gè)字：多快也亂。比如，從1915年啟動(dòng)血液腫瘤研究開(kāi)始，中國(guó)抗腫瘤的歷史其實(shí)不過(guò)105年，在CAR-T領(lǐng)域，卻已經(jīng)出現(xiàn)了一哄而上的扎堆現(xiàn)象，中國(guó)的CAR-T現(xiàn)在基本分布在9個(gè)靶點(diǎn)上，主要用于消化道、肝癌和胰腺癌的治療。

對(duì)此，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍教授表示，市場(chǎng)上以抗體為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療，其實(shí)還有單抗、雙抗和ADC，并且，下一代細(xì)胞療法，CAR-NK的問(wèn)世也為細(xì)胞治療帶來(lái)了新的希望。馬軍指出，CAR-T顯然不是唯一辦法，但卻是有效的辦法，所以市場(chǎng)同質(zhì)化非常嚴(yán)重。

“有些靶點(diǎn)就不要再碰了，太多了”，馬軍舉了一個(gè)例子，說(shuō)明同質(zhì)化帶來(lái)的后果，PD-1/PD-L1曾經(jīng)需要80萬(wàn)一年，現(xiàn)在一年大概3萬(wàn)就夠了，經(jīng)過(guò)這次藥價(jià)談判，未來(lái)可能幾千塊錢就夠了。

“國(guó)內(nèi)的很多創(chuàng)新藥企目前仍然是一個(gè)開(kāi)拓者的角色，許多產(chǎn)品都是基于以往十年、二十年的經(jīng)驗(yàn)在做”，君實(shí)生物CEO李寧表示，藥企現(xiàn)在需要做的是基于今后十年、二十年的發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)行基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的布局，這就要求企業(yè)不僅要發(fā)揮自身所長(zhǎng)，還需要有充分的市場(chǎng)前瞻性。

“無(wú)論對(duì)于哪個(gè)公司來(lái)說(shuō)，我覺(jué)得下一個(gè)階段，對(duì)立項(xiàng)的考驗(yàn)會(huì)更嚴(yán)峻”，榮昌生物CEO房健民認(rèn)為，現(xiàn)在產(chǎn)品立項(xiàng)最起碼應(yīng)該是best in class，如果跟著其他人后面做是沒(méi)有前途的，并且，市面上的項(xiàng)目信披還有時(shí)延，通常5年后才能驗(yàn)證項(xiàng)目的真實(shí)可行性，一旦砸下去，代價(jià)非常大。

面對(duì)前有猛虎、后有追兵的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，房健民認(rèn)為，下一個(gè)階段，企業(yè)需要回到藥物研發(fā)的本質(zhì)，從對(duì)生物學(xué)的基礎(chǔ)理解出發(fā)，結(jié)合企業(yè)自身的特點(diǎn)以及臨床的實(shí)際需求，找到切入點(diǎn)實(shí)現(xiàn)差異化。比如，同樣的ADC藥物，不同的抗體、不同的毒性小分子、不同的偶聯(lián)方式，效果截然不同。

“未來(lái)最重要的發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)在臨床研究領(lǐng)域”，房健民指出，“這將是越來(lái)越重要的一個(gè)方面，而不是一拍腦袋就做決定，或者，別人用什么，我也用什么。一款藥物往往可能需要做幾十個(gè)甚至上百個(gè)臨床試驗(yàn)，然后從中找到出路，其中，我覺(jué)得臨床科學(xué)家的介入至關(guān)重要?！?/p>

針對(duì)不同的產(chǎn)品定位，研發(fā)策略與市場(chǎng)路徑也完全不同。比如，生物類似藥講究fast follow，創(chuàng)新藥則需要step by step。此外，沈琳教授認(rèn)為，產(chǎn)品的定位需要立足國(guó)際市場(chǎng)，不能只看自己的市場(chǎng)定位，這一點(diǎn)，納米單抗恩沃利單KN035的整個(gè)優(yōu)化之路，其實(shí)提供了許多經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。

事實(shí)上，康寧杰瑞的這款產(chǎn)品最早在定位的時(shí)候，針對(duì)的是一個(gè)相對(duì)免疫惰性的腫瘤細(xì)胞，這對(duì)于初創(chuàng)企業(yè)來(lái)說(shuō)相當(dāng)于進(jìn)入到了誤區(qū)，后來(lái)沈琳教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這款產(chǎn)品的客觀有效率在同類中其實(shí)差不多，所以最后在臨床I期的時(shí)候，重新定位做超人群試驗(yàn)，最終才取得了關(guān)鍵突破。

這種臨床實(shí)踐，不僅給病人帶來(lái)了更多的生存機(jī)遇，也為整個(gè)研發(fā)生態(tài)提供了啟示意義。在沈琳教授看來(lái)，最有效的研發(fā)方式是打通臨床團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的溝通壁壘，真正做到bench to bed。

03 新藥研發(fā)很難彎道超車 沒(méi)有探索精神做不出FIC

不同于生物類似藥可以彎道超車，真正的創(chuàng)新藥沒(méi)有捷徑可走，兩者的研發(fā)之路可謂截然不同。

“沒(méi)有探索精神很難做first in class的探索”，沈琳教授指出，這非?？简?yàn)臨床團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的實(shí)力與心理。畢竟，整個(gè)研發(fā)過(guò)程涉及到轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、營(yíng)養(yǎng)、心理、外科介入、急救、護(hù)理等方方面面，并且還需要應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果可能不達(dá)預(yù)期的局面，總體上來(lái)說(shuō)，一定要膽大心細(xì)。

“整個(gè)過(guò)程需要打破框架，尋求突破”，但沈琳教授同時(shí)也提醒藥企，倘若在研發(fā)中確實(shí)遭遇瓶頸，該放手是要放手。比如，在C-met抑制劑方面，2015年之前，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品一直非常領(lǐng)先，臨床效果也很明確，當(dāng)時(shí)沒(méi)有繼續(xù)推就在于市場(chǎng)太小，但沈琳教授團(tuán)隊(duì)一直在保持跟蹤，準(zhǔn)備隨時(shí)重啟。

除了臨床轉(zhuǎn)化、產(chǎn)品定位與認(rèn)知框架，在新藥研發(fā)的過(guò)程中，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量也尤為關(guān)鍵。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，沈琳教授將影響臨床試驗(yàn)的主要因素，總結(jié)為六個(gè)方面：1.產(chǎn)品的定位；2.產(chǎn)品的性能；3.國(guó)內(nèi)外的研發(fā)進(jìn)展；4.適應(yīng)癥的選擇；5.資源的投入與配置；6.市場(chǎng)預(yù)見(jiàn)性。

2021年6月，作為國(guó)內(nèi)首個(gè)ADC藥物，榮昌生物自主研發(fā)的瑋迪西妥單抗正式獲得附條件批準(zhǔn)上市。這款由沈琳教授牽頭進(jìn)臨床試驗(yàn)的藥物，最初在TDM1研究時(shí)，雖然在乳腺癌上成功了，但在胃癌上卻失敗了，倘若繼續(xù)做乳腺癌的優(yōu)效性研究將面臨很大風(fēng)險(xiǎn)，如何抉擇成了一道難題。

當(dāng)時(shí)，市面上也并沒(méi)有可供借鑒的經(jīng)驗(yàn)，沈琳教授表示，最終雙方來(lái)回反復(fù)討論了一年多，這期間臨床一期試驗(yàn)已經(jīng)展開(kāi)了，并且還是以胃癌為主、乳腺癌為輔，此后，雙方?jīng)Q定利用現(xiàn)有的模型與特點(diǎn)另辟蹊徑，將胃癌和尿路上皮癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥作為切入點(diǎn)，并取得了全球領(lǐng)先的臨床數(shù)據(jù)。

“最重要的是一定要有科學(xué)研究的態(tài)度，從早期的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究，一直到臨床研究都需要遵循探索精神”，房健民表示，創(chuàng)新藥的研發(fā)非?？简?yàn)企業(yè)對(duì)科學(xué)的理解以及團(tuán)隊(duì)的向心力。

除了在ADC之外，沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在CAR-T上也曾經(jīng)歷類似的考驗(yàn)。比如，針對(duì)最具潛力的新興靶點(diǎn)CACLDN18.2，最早在研發(fā)的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)了很多問(wèn)題并進(jìn)行了更行，但后續(xù)進(jìn)入臨床階段還是遭遇了很多新的難題，并且沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)可循，最終就是case by case，建立了防治神經(jīng)毒性的標(biāo)準(zhǔn)SOP。

“我做了幾百例缺損修復(fù)，沒(méi)有兩個(gè)是一樣的，深度、高度、位置、大小和傳導(dǎo)數(shù)的關(guān)系都不同”，何國(guó)偉表示，他經(jīng)常會(huì)在做手術(shù)的時(shí)候就會(huì)想到這一點(diǎn)，每當(dāng)下了手術(shù)就會(huì)把這些病人的血液和DNA分離出來(lái)做基因檢測(cè)，進(jìn)一步研究這些病人的發(fā)病機(jī)理，并借此再去設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療方案。

具體實(shí)踐中，針對(duì)不同的階段，提高臨床質(zhì)量的側(cè)重點(diǎn)不同。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科副主任、院長(zhǎng)助力宋玉琴指出，臨床前階段，除了毒理學(xué)研究，企業(yè)需要臨床功課，早期臨床階段，節(jié)奏需要張弛有度，尤其在劑量爬坡的時(shí)候，晚期臨床階段，需要質(zhì)量與速度并舉，非?？简?yàn)團(tuán)隊(duì)。

“我們經(jīng)過(guò)這么多年下來(lái)發(fā)現(xiàn)，合作團(tuán)隊(duì)是最重要的。首先，研發(fā)團(tuán)隊(duì)決定了產(chǎn)品的質(zhì)量，其次，運(yùn)行團(tuán)隊(duì)決定了是否可以隨時(shí)調(diào)整方向，最后，合作團(tuán)隊(duì)的能力，決定了是否可以跟上臨床步伐，這3個(gè)層面，任何一個(gè)團(tuán)隊(duì)掉鏈子，無(wú)論是速度還是質(zhì)量，均會(huì)受到很大影響”，沈琳教授表示。

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