Q：（問題不全）包衣參數(shù)如蠕動泵轉(zhuǎn)速的變更如何判斷變更分級？

A：對于一般口服固體制劑包衣蠕動泵參數(shù)可能就對制劑關(guān)鍵質(zhì)量沒有影響，而對于剛才我在我宣講過程中舉一個例子，就類似緩控釋制劑中膜控型緩控釋制劑的話，可能包衣參數(shù)包括包衣蠕動泵轉(zhuǎn)速有可能影響關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)。所以對于不同的劑型，不同的生產(chǎn)工藝，相同的工藝參數(shù)可能對制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響程度就不一樣，所以還是根據(jù)不同的劑型特點，不同的生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)過程，企業(yè)綜合去評估這件事情。

Q：關(guān)于變更制劑生產(chǎn)過程相同和不同設(shè)計和工作原理的生產(chǎn)設(shè)備，此處的生產(chǎn)設(shè)備是否包括內(nèi)包裝設(shè)備，比如泡罩包裝設(shè)備？

A：這里所指的生產(chǎn)設(shè)備肯定是包括所有的生產(chǎn)過程的所有設(shè)備。但是這里我還是要強調(diào)一件事情，變更指導(dǎo)原則提到的變更設(shè)備的這些生產(chǎn)設(shè)備，還只是生產(chǎn)設(shè)備的單一變更，如果涉及到工藝或其它工藝參數(shù)的一些變更的話，還是要去按照關(guān)聯(lián)變更這個角度去進行相關(guān)的研究和確定這個變更分級。

Q：還有一個企業(yè)提到關(guān)于制劑重大變更是否必須先完成BE再提補充申請？

A：這個還是根據(jù)企業(yè)自己評估，如果需要進行研究，可以先行進行BE試驗然后再申報補充申請。如果企業(yè)沒有進行BE試驗而申報了補充申請，經(jīng)我們中心進行審評認為，可能還要通過BE來證明變更前后的一致性的話，還是可能會發(fā)BE通知書。比如對比下來，變更前后的溶出曲線不一致的情況下也有可能直接不批準處理。

Q：解答幾個關(guān)于規(guī)格變更的一些問題。其中有一個企業(yè)問到，他們有0.3克和0.15克規(guī)格的片劑，現(xiàn)在開發(fā)了與參比制劑一致的0.5克規(guī)格。請問是按照一致性評價增加規(guī)格申報還是按照四類仿制藥申報？

A：如果你的企業(yè)已經(jīng)有了0.3克和0.15克規(guī)格的話，而且根據(jù)增加規(guī)格定義來講的話，如果是與參比制劑產(chǎn)品也是有0.5克規(guī)格的話，是可以按照增加規(guī)格申報的。但是對于是否能不能按照一致性評價的話，這個應(yīng)該不屬于技術(shù)范疇，可能還涉及到一些程序程序上的問題，這可能我解答不了。
A：這個我再稍微補充一句，請大家關(guān)注一下我們中心網(wǎng)站，可能要發(fā)布一些共性問題的解答，其中有一個問題是涉及到了在增加規(guī)格的同時是不是可以申請一致性評價。目前來看，這條通道是通的。就是剛才那位代表提到的，增加規(guī)格的同時是不是能報一致性評價？現(xiàn)在這個通道應(yīng)該是通的了。大家關(guān)注我們中心網(wǎng)站的共性問題的發(fā)布。

Q：我接下來回答幾條關(guān)于包材變更的相關(guān)問題。有一個代表提到，已上市的普通化學(xué)注射劑，玻璃瓶由低硼硅變成為中硼硅，請問是屬于重大變更還是中等變更。

A：我們在已上市后的藥品變更工作中的宗旨是藥品的質(zhì)量和安全性有提高或者不降低原有的藥品的質(zhì)量和安全性。它是一個低硼硅變成為中硼硅，可能是一個降低質(zhì)量風(fēng)險的一個變更。但是在分類里面，屬于包裝材質(zhì)的變更，它是一個重大變更，這一類的變更趨勢還是需要進行一個相容性的研究?？赡軙写硎欠駮氲饺绻M行中硼硅變更為低硼硅，那這類變更，我們出于藥品的質(zhì)量安全性的考慮。可能是不太建議的。

Q：生產(chǎn)大容量注射劑直接接觸藥品內(nèi)包材為PVC的材料的塑料袋，原所有的藥品品種膜袋均采用了供應(yīng)商一，現(xiàn)在其中一個上市品種的膜袋已新增了供應(yīng)商二?，F(xiàn)在所有其他同類的上市品種的包裝袋也擬新增供應(yīng)商二。請問是否需要就其余品種新增供應(yīng)商二，按新法規(guī)要求進行變更備案。

A：包裝材料的變更是按品種管理的，每一個品種管理的，不是按同一類品種管理的，同一類品種可能都是一系列的注射劑。如果有一些組成成分和濃度的不一樣，并不代表其中一個變更了包材供應(yīng)商獲得批準之后，這一系列品種就可以豁免變更申請。還是需要對其他的不同品種分別進行供應(yīng)商二的新增申報。在具體的研究的時候，包括提供研究資料的時候，如果說這一類的注射劑有相似之處，它的濃度或者組成成分有相似的話，之前變更的那個品種它的濃度，比如說組成比較復(fù)雜，濃度比較高的話，那可能對于其它類似品種的變更的研究是有一個參考作用的，那你在提供其他品種變更的研究資料的時候，也可以提供一部分之前那個變更研究的類似資料。

Q：直接接觸藥品的內(nèi)包袋PVC塑料袋，標簽有印刷工藝及油墨改為噴墨打印，油墨為食用級，但未用于已上市品種，請問屬于哪類變更？

A：我先試著解答一下，如果有不當?shù)牡胤剑埜魑焕蠋熢傺a充。如果注射劑是軟袋包裝，并且噴墨的油墨未在已上市同類包裝中使用的話，那由于油墨在硬袋軟袋上有可能會有成分的遷移，并且這個油墨沒在已上市藥品中使用的話，我們對于安全性是有擔憂的，那建議這一類的風(fēng)險是一個比較大的，建議進行一個比較全面的研究工作。

Q：還有一些是關(guān)于生產(chǎn)場地的，問題比較多，其實很多生產(chǎn)場地的問題都是涉及到法規(guī)和程序的問題。作為我們技術(shù)審評部門，可能不能完全對這些問題進行全面的解答。那我試著回答這些問題，如果說有不當或者不完全的地方，請各位老師補充。由于生產(chǎn)場地的變更以后的監(jiān)管主體是省局，還請省局領(lǐng)導(dǎo)進行補充。

有一個問題，公司即將變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)場地，有的尚未通過一次性評價，目前國家藥監(jiān)部門未確定參比制劑，因以前的指導(dǎo)原則修訂稿中提到，變更后產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進行對比研究。而現(xiàn)行的變更技術(shù)指導(dǎo)原則中僅提到變更前后產(chǎn)品質(zhì)量進行對比研究。請問，按現(xiàn)行的指導(dǎo)原則理解，變更前產(chǎn)品是指生產(chǎn)場地變更前的產(chǎn)品嗎？

A：如果說按照指南，在生產(chǎn)場地變更的時候進行變更前后產(chǎn)品對比的話，如果變更前的產(chǎn)品已經(jīng)是通過一致性評價，那可以選擇變更前的產(chǎn)品進行藥學(xué)的對比。如果變更前的品種沒有通過性一致性評價，那變更是基于質(zhì)量安全性的提高，和原研的一致性。建議還是選擇參比制劑或者原研進行研究。

Q：研發(fā)是一個全資子公司，現(xiàn)在我們想生產(chǎn)企業(yè)兼并到研發(fā)機構(gòu)成為一個公司，兼并之前這個研發(fā)公司是沒有生產(chǎn)資質(zhì)還有質(zhì)量管理體系的，那我們的產(chǎn)品要怎么樣轉(zhuǎn)移到新公司？也是通過持有人變更來申請變更到新公司去嗎？

A：你是說原來產(chǎn)品是屬于生產(chǎn)企業(yè)的，現(xiàn)在要把這個生產(chǎn)企業(yè)作為一個委托生產(chǎn)廠，然后由總公司來一起作為持有人，或者由原來的研發(fā)的機構(gòu)來做持有人，是這個意思嗎？

Q：不是，是生產(chǎn)企業(yè)要兼并到研發(fā)公司成為一個公司。

A：成為一個公司的話，是不是就沒有體現(xiàn)出來持有人的變化？

Q：最終公司名稱還是沿用研發(fā)企業(yè)的公司名稱。

A：你這個問題比較有有個性化，而且也涉及到一些監(jiān)管方面的。在變更管理辦法的附件四，是發(fā)了上市許可持有人變更申報資料要求，然后持有人變更也是要報到國家來進行審批。我理解您剛才說的這個情況，持有人變更申請路徑可能還需要報到國家來，具體的申報資料的要求建議就按照變更管理辦法附件四要求來。但是前提條件還是要判斷一下您的這個變更到底是屬不屬于持有人變更的范疇，我覺得還需要再斟酌一下。

Q：關(guān)于已上市變更管理辦法里面過渡期的問題，為了產(chǎn)品銷售不中斷，持有人變更批準下來之后，在過渡期的期間，可不可以由原持有人繼續(xù)生產(chǎn)銷售產(chǎn)品？

A：這條也是涉及到這個上市變更管理辦法，在變更管理辦法的解讀第22條里面提到了審批類變更獲得批準后的過渡期如何執(zhí)行，這里是提到了有六個月。這個就決定了您的這個變更的實施時間在這六個月內(nèi)就可以，也就意味著在六個月的時候，你可能還是由原來的變更前的這一套來進行。按照這個解讀的話，我理解應(yīng)該是可以的，這也是設(shè)置這個過渡期的一個考慮，因為確實涉及到變更前后的這種銜接。

Q：由于鱟試劑的停產(chǎn)，大容量注射劑的細菌內(nèi)毒素的檢查方法原來是按照中國藥典的凝膠法來建立的，如果現(xiàn)在變更為中國藥典的重組C因子法來檢測，要不要按照重大變更來提出補充申請？

A：我理解這個并不是由于藥典的升級導(dǎo)致的變更，而是由于這個產(chǎn)品自己檢驗方面遇到的一些問題而導(dǎo)致的檢測方法的變更。那么這種情況下它是需要經(jīng)過方法學(xué)驗證等等一系列的研究工作的，還有一些對比研究工作等等，這種情形下我建議是按照重大變更來進行申報。

Q：大容量注射劑原來膠塞是需要清洗的，現(xiàn)在換為一個免清洗的膠塞，是按照哪種變更來報？

A：您問的這個問題在制劑的包材的供應(yīng)商變更屬于這個范疇是吧？

Q：供應(yīng)商是相同

A：這個是屬于包材變更的范疇，首先要看變更之后的包材的狀態(tài)，按照我們指導(dǎo)原則，如果是一種I狀態(tài)的話，要按照重大變更來報，如果它是一個已經(jīng)批準的A的狀態(tài)的話，它是由清洗變成免清洗的總歸是發(fā)生了變化吧？它是包材的質(zhì)控標準是不是發(fā)生了變化？你總會是有變化的才可能引起了你從清洗到免洗的一個過程的變化，是吧？

Q：種類是沒有變化的，同一個廠家。

A：這個會不會涉及到制劑的生產(chǎn)過程當中的變化。所以我覺得這個可能要從這個包材的本身到底發(fā)生了什么樣的變化？這種變化對制劑的生產(chǎn)有一種什么樣的影響？從多個角度來考慮這個問題，因為您剛才提到什么都沒變但是就是不用清洗了，我覺得膠塞本身還是發(fā)生了變化的吧？

Q：新增一個吸入制劑的吹灌封的設(shè)備，由于這個設(shè)備跟原來批準的設(shè)備的廠家是不一致的，所以導(dǎo)致它的瓶子的尺寸發(fā)生了一些改變，想問一下這個是屬于微小變化還是中等變更？

A：你說的是吸入制劑嗎？只是罐體發(fā)生變化，并不涉及到給藥裝置是吧？

Q：它是吹灌封設(shè)備的成型的瓶型，尺寸發(fā)生變化，形狀是一樣的，但是它的尺寸有稍微的變化。

A：那你之前尺寸在生產(chǎn)的過程中應(yīng)該是有個質(zhì)量標準吧，那變更是在那個質(zhì)量標準范圍內(nèi)的由于設(shè)備的差異導(dǎo)致的呢？還是這個尺寸的變動非常大？

Q：瓶子的質(zhì)量標準里沒有尺寸的檢測項目。

A：原來的設(shè)備在做吹灌封的時候?qū)τ谄孔拥臉藴噬蠜]有對于尺寸的規(guī)定嗎？比如說這個瓶子是5毫升啊還是十毫升長寬高這種？

Q：沒有具體的那個長寬高的標準。

A：是不是只是瓶子，瓶子變了之后里面裝的液體的量是不是沒有變？涉及到定量給藥裝置有變嗎？還是說只是瓶子，定量給藥裝置是裝上去的一個配件，它沒有變。

Q：這些都不發(fā)生變化。

A：那我覺得這這個吸入制劑用的是一個無菌生產(chǎn)工藝，我覺得可能風(fēng)險不是很大。

A：我想提醒申請人一點，你這應(yīng)該是個吸入溶液劑是吧？你的吸入溶液劑它的尺寸或者形狀的變化，因為吸入溶液劑一般都是倒出來的，不是像那個注射液一樣抽出來的，這種情況下，它的可傾倒體積可能要關(guān)注。還有如果它內(nèi)部是溶液還好，如果內(nèi)部是一個混懸液的話，你們可能還要考慮它的再混懸性，或者它以什么樣的方式進行放置，這種放置，你們這個形狀尺寸的變化對于他再次混懸有沒有影響？這可能都是要考慮。

A：你這個變更后尺寸和形狀之前有沒有建立過一個標準，不能說尺寸的變化特別特別大，你原來是五毫升的，現(xiàn)在突然變成了一個十毫升的之類的。

Q：不會有那么大的變化。
A：你們還是要評估一下。
A：我稍微補充一句，因為剛才其實她也講了包材變更風(fēng)險評估的幾個角度，從包材的性質(zhì)，從制劑的性質(zhì)，從兩者的相容性等等這些角度去評估變更的風(fēng)險。那就包材的尺寸變更，其實在我們的指導(dǎo)原則當中，是有三個地方提到了，在提到變更吸入制劑的定量給藥裝置的尺寸的時候，把它列到了重大變更，原因剛才都已經(jīng)講了，不重復(fù)。在中等變更里提到的是變更注射劑的尺寸，因為這個我們會考慮到它跟產(chǎn)品的密封性和無菌等等這些角度是有關(guān)系，這個風(fēng)險是列為中等，把它列在這個中等變更。其他未規(guī)定的一些包材和容器的尺寸的變更是都列到了微小。那剛才您提到的吸入制劑的，目前按照咱們中國藥典的規(guī)定都是按照無菌來進行管理的，所以我建議可以借鑒我們中等變更里提到的注射劑的來考慮。

Q：有一些老藥由于歷史的原因，原生產(chǎn)申請表和再注冊的工藝不同。是不是以再注冊的工藝為合法的依據(jù)？

A：關(guān)于這個問題，我建議你參考一下藥品上市后變更管理辦法中具體的說明，包括這個解讀也是有相關(guān)的說明。

之前已經(jīng)在再注冊時已經(jīng)批準的工藝，在變更管理辦法中第23條有明確的這個解釋，我念一下。新修訂的藥品管理法和藥品注冊管理辦法實施前，持有人和生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，經(jīng)研究驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更，或經(jīng)過批準，再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報。再次發(fā)生變更的，應(yīng)當按照現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行。并納入藥品品種檔案。我想這個應(yīng)該能回答你的問題吧。

Q：老師剛才所提到的一個關(guān)于回收溶媒的這個共性的問題。我們?nèi)プ隽艘粋€實驗之后，使用的回收溶媒是原料藥生產(chǎn)中已經(jīng)使用的溶媒類型。最終出來的產(chǎn)品的雜質(zhì)譜我們也是經(jīng)過了分析，也是沒有影響，那我們判為微小變更是否可行？

A：你現(xiàn)在給我的信息其實還是比較少的。一個是用了以前的這個溶劑，是不是還在這一步內(nèi)用？這個回收的溶劑是復(fù)合溶劑，還是一個單一溶劑？這個溶液的質(zhì)量標準合不合理？您對于回收溶劑有沒有制定一個合理的質(zhì)量標準？它的質(zhì)量標準里面的一些限度是不是經(jīng)過驗證？這種應(yīng)該是經(jīng)過限度的驗證，而不是就這么生產(chǎn)下去，我可以生產(chǎn)出來合格的樣品就可以。我舉個例子，比如是四氫呋喃，里頭有可能含水，可能本身買的四氫呋喃純度非常高，如果要回收，回收之后它里邊可能就含水了，那比如說這個里面含水量1/100，1/100的含水量對產(chǎn)品質(zhì)量有沒有影響是要驗證的。

Q：像這些如果我們都已經(jīng)進行了試驗驗證，確認是不影響產(chǎn)品的話，那這樣可行嗎。

A：如果您覺得您的驗證是足夠科學(xué)的，我覺得是可以的，但是有一個問題，如果說我們之后發(fā)現(xiàn)這個溶劑在回收過程中，可能會把這個步驟的一些雜質(zhì)或者是其他一些揮發(fā)性物質(zhì)進行富集，經(jīng)過多次的循環(huán)之后，可能會影響到產(chǎn)品本身的質(zhì)量的話，這個可能是有一定問題。如果你這里做的是非常完善的，我們是允許這種回收的。

Q：在我們原料藥的生產(chǎn)中，如果我們僅僅是在投料配比里面增大了一個溶劑的一個比例，也就是增大量，原料藥的粒徑變小了。在指導(dǎo)原則里面并沒有找到比較貼近的條款，像這種變更判定為什么級比較合適？

A：我沒太理解您的您的問題，您是粒徑變小是吧。

Q：對，就是原料藥的粒徑變小，在生產(chǎn)過程中僅僅是增加了溶劑的量。

A：那您這步應(yīng)該是結(jié)晶溶劑的量是吧，就是增加了結(jié)晶溶劑的量結(jié)果粒度發(fā)生了變化。其他的工藝參數(shù)有變化嗎？

Q：其他的工藝參數(shù)沒有。

A：如果是這樣的話，那我覺得這個肯定是重大變更的，因為就咱們一般理解的話，增加溶劑的量，與粒度的相關(guān)性其實并不強，我覺得你的產(chǎn)品可能確實是比較特殊。如果說一個溶劑的量可以對粒度產(chǎn)生影響的話，那它是一個非常關(guān)鍵的一個指標，這種變更肯定是重大變化。

Q：在一致性評價過程中增加原研已有的規(guī)格，當時的答復(fù)是增加規(guī)格和一致性評價不屬于一個審評通道，所以要先增加規(guī)格，再去報一次一致性評價。另外仿制藥獲批以后增加規(guī)格也是需要再走一次一致性評價。那么現(xiàn)在是不是可以把增加規(guī)格和一致性評價合并起來了？

A：我現(xiàn)在看到的中心對這個問題的處理的這個建議是可以的。我們在要發(fā)布的這個共性問題的這個解答里面是有這樣一條的。就是已通過一致性評價的品種，新增規(guī)格是否可以同時申請一致性評價，也就是不用像你原來說的兩步走。因為這個分兩步走我覺得可能更多的可能是從這個管理通道的角度來考慮的，其實這個程序是有優(yōu)化的這個空間的，那現(xiàn)在中心對這種問題也是收到很多企業(yè)的反饋，都是在逐步的優(yōu)化，所以我現(xiàn)在得到的信息是可以的。您提到的按照新仿制批準的產(chǎn)品增加規(guī)格走哪種通道，中心目前還正在研究。可能后續(xù)還會再有相關(guān)內(nèi)容的。

Q：新仿制藥增加規(guī)格，目前的要求還是要再走一致性評價。

A：這個問題我多說幾句哈，我說的不準的地方，我們業(yè)務(wù)處的老師也可以補充。這個問題涉及到我們這個上市藥品目錄集，因為當時發(fā)布的目錄集通知當中是有幾條規(guī)定的，走補充申請通道的品種，不在那個能列入目錄集的條件下的。其實對于通過一致性評價的品種，或者是按新仿制的品種批準之后，再報增規(guī)的話，在技術(shù)要求層面上，它是不能夠低于已批準的那個規(guī)格。也就是它仍然是要符合質(zhì)量和療效與參比之間一致的技術(shù)要求的，也就是說它的技術(shù)要求上其實達到了一個能夠進目錄集的要求。但是在程序上在管理上，還存在一點點小小的障礙。所以我們現(xiàn)在要解決的就是這個小小的障礙，把這個路徑打通，在管理的通道上，在技術(shù)要求上都把它統(tǒng)一起來。我建議您留意我們中心網(wǎng)站的那個共性問題的發(fā)布。

Q：剛才說的那個特殊制劑的批量變更。屬于重大變更，而且要根據(jù)實際情況去評估是否需要做BE。如果說申請人發(fā)生了批量變更，但設(shè)備的原理保持一致，自行評估做了藥學(xué)研究，體外的溶出和各方面的藥學(xué)指標都保持一致。它是否可以不做BE直接提出補充申請。

A：這個問題確實很多人都關(guān)心，因為做一個BE確實很多錢。但是這個問題不能用一句話回答，你變了批量以后，因為涉及到特殊制劑，就各種各樣的劑型，存在各種各樣的情況，就不能說你藥學(xué)對比完了我就會免BE了，也不能說我藥學(xué)對比完了我就不免你了。這個是要具體情況具體分析，每一個品種可能存在不一樣的情況。申請人也要進行特別細致深入的研究，或者是自己評估。

Q：我們的制劑在處方和工藝變更中，原料藥的粒徑檢測方法和范圍是不是可以變，如果變的話屬于哪類？應(yīng)該進行什么樣的研究。

A：在我的片子上也有提到關(guān)于這個，就是原料藥控制標準方法的變更。如果不降低整個制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，這不降低有兩個兩個含義，一個是產(chǎn)品質(zhì)量不能低于變更前，第二就是變更前后比如說溶出曲線等這些都是不能發(fā)生變化的。

Q：溶出曲線對比研究會做。比如我們之前用到的原料藥控制方法假設(shè)是干法，我們后期又進行一些研究，發(fā)現(xiàn)濕法可能在測定粒徑控制方面會更好，那粒徑范圍可能就會有一些變化，限度還能不能變？溶出曲線的對比我們做了不會有太大的變化。

A：可不可以變，是企業(yè)自己自行去評估，而粒徑是屬于原料藥的內(nèi)控標準，根據(jù)變更指導(dǎo)原則是根據(jù)中等變更去申報，但是前提就是不降低制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

Q：目前我們有個品種，口服溶液劑，新三類，目前處于審評發(fā)補的階段。如果我們現(xiàn)在要增加規(guī)格，增加的規(guī)格過程中，涉及設(shè)計到材質(zhì)和廠家都沒有變化，標示的濃度也沒有變化。增加的兩個規(guī)格國外也有原研的規(guī)格存在。三個問題，一個目前處于發(fā)補階段我們是否可以啟動此項工作，第二屬于幾類變更，三是否進行穩(wěn)定性考察？

A：因為你這個品種還在審評審批階段，我先不管你能不能按變更規(guī)格申報，首先你沒有獲批的情況下，你是不能按照變更進行申報的，這是個前提。第二如果這個品種想按照仿制藥申報那你還要關(guān)注參比制劑的情況。

Q：那我們最快的話，是不是等批下來以后再啟動此項工作更簡單一點呢。

A：這個是完全根據(jù)企業(yè)自行決定。