2021年6月，美國《制藥經(jīng)理人》雜志公布了「2021年全球制藥企業(yè)50強」名單,該榜單包含了過去一年全球50 強藥企在處方藥業(yè)務(wù)上的銷售收入、年度研發(fā)投入以及核心產(chǎn)品收入。

而回看過去10年（2012年~2021年）全球制藥50強的版圖變化，令人深思。分水嶺出現(xiàn)在2018年，2018年及往前全球制藥50強中只有歐美企業(yè)，尤其排名前10的跨國藥企，長期霸榜且排名變化不大，多以輝瑞為榜首、諾華第二出現(xiàn)。

從2019年開始，全球制藥50強開始有了顛覆性的變化，中國生物制藥和恒瑞醫(yī)藥首次進(jìn)入，與全球TOP50同臺PK。由此開始，中國藥企持續(xù)牽引著全球的目光投向中國市場。2020年，云南白藥、上海醫(yī)藥跟隨恒瑞、中生突破進(jìn)入；2021年，石藥集團(tuán)也跨越這一道坎。

同時全球霸主的大更迭也發(fā)生了，2020年腫瘤藥物巨頭羅氏首次擠掉輝瑞，登頂全球制藥50強，一定程度宣告腫瘤免疫時代的到來。2021年羅氏坐穩(wěn)龍頭，輝瑞因剝離業(yè)務(wù)繼續(xù)下滑。變化早就有了，在中國受重磅產(chǎn)品專利到期、集采等多重因素影響，2019年輝瑞處方藥銷售額首次被阿斯利康反超。

當(dāng)全球的目光逐步投向中國，中國藥企何時能挺進(jìn)20強？我們翹首以待。在新冠大流行下，新冠疫苗或藥物影響著格局的變化，沒有疫苗的羅氏會延續(xù)之前的輝煌嗎？而手握重磅疫苗的輝瑞能否借此扳回一局，重回霸主寶座？長期“千年老二”的諾華為何遲遲無法突破，最終能登頂嗎？

01 中國藥企：何時能進(jìn)20強？

對于醫(yī)藥行業(yè)來說，2019年是極其不平凡的一年。新醫(yī)改剛好歷經(jīng)十年，是醫(yī)藥行業(yè)開啟下一個十年的起航點。

這一年，醫(yī)藥行業(yè)改革成果開始顯現(xiàn)。以全球制藥TOP50為例，中國生物制藥和恒瑞醫(yī)藥首次入圍全球制藥大賽。之后，由恒瑞和中生帶隊的中國藥企在全球制藥舞臺的突圍便開始了。

2020年，全球制藥企業(yè)50強又迎來兩家藥企。在虎狼環(huán)伺的戰(zhàn)場上，前鋒們穩(wěn)步往前扎進(jìn)，其中恒瑞前進(jìn)了4名。同時云南白藥和上海醫(yī)藥分別以37位、48位的成績“殺”入國際賽場。

疫情加了一把火，一年后無論是疫苗還是抗疫上，中國著實令全球矚目。2021年太平洋彼岸再度傳來好消息，石藥集團(tuán)以第44名進(jìn)入全球制藥TOP50名單。至此，中國藥企上榜數(shù)量已占據(jù)全榜10%，上升至5個。數(shù)量和名次提升的背后是中國藥企的潛力正在廣泛釋放。

由于全球制藥TOP50每年入選“門檻”都在升高，進(jìn)去并非易事，需要與全球藥企競爭并有超出對手的增長能力。以近三年為例，2019年~2021年，位居第50位的公司處方藥銷售額分別是24.61億美元、27.87億美元和28.23億美元。

現(xiàn)今中國藥企實現(xiàn)了50強的突破，近幾年又邁過了40強的關(guān)口，何時能進(jìn)入30強？20強？甚至10強？這是中國醫(yī)藥創(chuàng)新未來需要去回答的問題。

從處方藥銷售額上看，2021年，位列第20的梯瓦制藥去年一年的處方藥銷售額是110.09億美元，位列第30的施維雅是51.55億美元，而位列第38的恒瑞是42.03億美元。如果僅從現(xiàn)有的靜態(tài)數(shù)據(jù)看，中國藥企距離30強僅差9.5億美元（約合人民幣61億元），距離20強相差70億美元（約合人民幣450億元）。

以恒瑞為例，其去年銷售收入同比增速為19.09%，而施維雅全球收入增速為3.6%，如果恒瑞想一年內(nèi)進(jìn)30強，僅需要其銷售同比增速超對手增速的幅度達(dá)到22%就可以實現(xiàn)。這意味著恒瑞2021年的增速至少要超過26%。

30強指日可待，但20強仍有距離。450億元，約等于1.67個恒瑞干一年，2.16個石藥干一年。以藥品計算，有機構(gòu)給恒瑞PD-1一個非常樂觀的銷售估值，2021年100億元，如果以此計算還要恒瑞再研發(fā)出4.5個PD-1。

所以，挺進(jìn)20強，一定程度上可以看成中國新醫(yī)藥質(zhì)變的開始。究竟何時能挺過20強？如何能挺過20強？

早在2017年，亞盛醫(yī)藥楊大俊、康寧杰瑞徐霆等7位企業(yè)科學(xué)家在《E藥經(jīng)理人》獨家承辦的第九屆中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會上曾嘗試對“中國藥企進(jìn)入全球制藥企業(yè)20強還有多遠(yuǎn)的路要走？”作出回答。

楊大俊提出：一是產(chǎn)品要進(jìn)入全球市場，二是并購?！霸蹅兡壳爸袊M(jìn)入全球銷售產(chǎn)品很少，如果我們未來企業(yè)要進(jìn)入全球制藥企業(yè)20強，產(chǎn)品肯定需要進(jìn)入全球市場。因為不管你的產(chǎn)品在中國市場排名是第二，還是第一，最多擁有20%-30%的市場，而70%-80%的市場在國外。另外，不論是從政府角度還是市場需求來看，未來整合是必須的。如果只靠一家公司很難排到全球前10，羅氏買下了基因泰克，輝瑞也不是初創(chuàng)時期的輝瑞，都是整合了四五家公司之后成了第一。所以我覺得中國要走到全球20強，通過整合、優(yōu)勢互補以及中國市場的不斷增長完全可以做到?！?/span>

興業(yè)證券也提到，日本武田從本土化長成國際化藥企的路徑是國內(nèi)藥企未來可選方向的典型代表。

武田的國際化要從1985年說起，彼時受到日本藥品廣泛控費，武田仿制藥受到?jīng)_擊，從而轉(zhuǎn)向?qū)で髣?chuàng)新和國際化兩大支點。1985年武田借力雅培在國外成立子公司；在20世紀(jì)90年代中后期，更是直接在國外建立一系列分公司，包括美國武田、英國武田、愛爾蘭武田和中國武田（天津）等，開啟加速國際化的腳步。

第二步便是擁有一款重磅藥品，1995年旗下蘭索拉唑在美國獲批，這款重磅藥物迅速增長使得武田成為跨國藥企的一員；之后5年，武田的坎他沙坦及吡格列酮相繼在美獲批，同時這一期間武田海外營收幾乎翻了兩倍，海外占比從 11% 增加到 29%，達(dá)26億美元。

打開市場后，武田也完成了前期的資本積累，隨后便開啟了一系列大規(guī)模的并購將國際化版圖從發(fā)達(dá)國家拓展到新興市場。在這一過程中，武田在美國、歐洲和新加坡建立研發(fā)中心，實現(xiàn)研發(fā)國際化；同時在全球構(gòu)建了30多個生產(chǎn)基地，實現(xiàn)供應(yīng)鏈全球化。

而上榜的中國藥企也深知國際市場的重要性，早已開始布局。以恒瑞為例，近年來，恒瑞一直在研發(fā)和藥品商業(yè)化上進(jìn)行全球化布局。在研發(fā)方面，恒瑞先后在美國新澤西、波士頓和日本名古屋等設(shè)立研發(fā)中心。去年，恒瑞醫(yī)藥還在瑞士巴塞爾投資成立臨床中心，完善了在歐洲的研發(fā)布局。在新藥國際化方面，2020年恒瑞將卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、SHR 1701項目分別許可給韓國Crystal Genomics 公司、韓國HLB-LS公司、韓國東亞制藥公司。

不過，將藥推向國際市場這條路并不容易。此前，恒瑞在調(diào)研中坦言“怎么把好藥做到國際市場上，特別是百濟、信達(dá)都簽了大的合作協(xié)議，恒瑞也想做，大家都要多一些耐心?！?/span>

如果從產(chǎn)品和進(jìn)程來看，中國藥企距離仍相差很遠(yuǎn)。最快的渠道莫過于并購，武田在并購擴張階段建立了專門的投資中心，國內(nèi)幾個上榜藥企在借助資本力量上似乎有所欠缺。他們幾乎很少借助股權(quán)并購等高風(fēng)險的資本力量，擴大規(guī)模的方式仍然是自建。

02 羅氏：輝煌會延續(xù)嗎？

羅氏的逆襲要從2013年說起，這一年羅氏再度進(jìn)階。

榜單數(shù)據(jù)顯示，羅氏擺脫了連續(xù)多年第五的位次，上升至第3位，之后四年保持著第3名的成績。

有此突破的原因還在于產(chǎn)品。2013年，制藥行業(yè)20款最暢銷腫瘤藥物銷售總額為530億美元。羅氏憑借美羅華（利妥昔單抗）、貝伐珠單抗和赫賽汀三款藥物（銷售額約210億美元）包攬TOP20腫瘤藥物銷售榜前三，貢獻(xiàn)了約40%的銷售額。加上特羅凱和希羅達(dá)的銷售，羅氏在2013年TOP20腫瘤藥物銷售榜中貢獻(xiàn)了240億美元的銷售額，接近銷售總額的一半。

羅氏的第二次突破在2019年，隨之而來的是節(jié)節(jié)攀升。

2019年，羅氏擺脫了第三的位置，上升至第2位，離全球霸主咫尺之遙。厚積而薄發(fā)，2020年羅氏一躍成為第一名，并在2021年保持了第一。

剖析其原因仍在于產(chǎn)品，盡管全球藥企前10名的綜合銷售能力逐年上漲，但重磅藥品的上市帶給羅氏更高的增速，以超越對手最終奪得第一。

總結(jié)來看，羅氏完成逆襲不是沒有原因的。從產(chǎn)品來看，腫瘤藥領(lǐng)域掀起的每一次浪潮，羅氏都踩在了節(jié)拍上。

在靶向藥時代，羅氏三款核心產(chǎn)品讓其稱霸腫瘤藥市場，也讓其處方藥銷售額穩(wěn)中有進(jìn)。而在腫瘤免疫時代，羅氏也努力抓住了PD-(L)1的熱潮，緊隨默沙東、BMS等公司，推出了全球首款PD-L1單抗阿替利珠單抗。此外，羅氏在抗體衍生創(chuàng)新藥布局上，其是全球最早有ADC產(chǎn)品上市的公司，旗下Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）作為唯一一款A(yù)DC藥物在今年首次進(jìn)入全球藥品百強榜，銷售額為17.45億美元。

這些布局讓羅氏在2019年迎來爆發(fā)。

2019年，羅氏公司的處方藥銷售額增長8.3%，這一結(jié)果也使得羅氏拿下了2020年全球藥企50強榜單冠軍寶座。

旗下“重磅炸彈”腸癌靶向藥安維汀2019年銷售額達(dá)71.18億美元，占據(jù)羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的15%。美羅華和赫賽汀緊隨其后，分別貢獻(xiàn)了65.18億美元和60.78億美元的銷售額，三個當(dāng)家品種的銷售額占其總銷售額的40%。PD-L1單抗在2019年實現(xiàn)143%的銷售額增長，達(dá)20.8億美元。ADC藥物Kadcyla在2019年放量增長了45%，達(dá)15.5億美元。整個腫瘤業(yè)務(wù)占比超過羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的60%。

此外，中國市場的拓展也為羅氏的銷售收入貢獻(xiàn)了重要力量。2019年羅氏中國區(qū)銷售額達(dá)到217.9億元，增長了36%。其中美羅華增長16%；HER2陽性乳腺癌用藥(Herceptin, Perjeta and Kadcyla)增長了59%；貝伐珠單抗增長了47%。2020年2月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了阿替利珠單抗用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）。阿替利珠單抗也成為繼阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤單抗）之后，中國批準(zhǔn)的第二款PD-L1腫瘤免疫療法。至此，阿替利珠單抗又多一個銷售市場。

而如今火熱的雙抗、細(xì)胞與基因療法，羅氏同樣是不惜重金布局且已有收獲。

早在2014年，羅氏就以4.89億美元的價格收購了雙特異性抗體開發(fā)商奧地利生物技術(shù)公司Dutalys，從而獲得了雙抗平臺DutaMab。2020年12月，羅氏子公司基因泰克針對Faricimab的兩項全球多中心III期臨床試驗均達(dá)到主要終點。Faricimab 是一款靶向Ang-2和VEGF-A的雙抗，用以治療多種視網(wǎng)膜疾病。

2019年，羅氏先是以48億美元的價格完成了對基因療法明星公司Spark Therapeutics的收購，獲得了首個“靶向突變”的基因療法LUXTURNA。2017年底，LUXTURNA獲批上市，用于治療一種遺傳性視網(wǎng)膜病變（IRD），這也是美國上市的第一個直接糾正缺陷基因的療法。2018年Luxturna基因療法定價為每年約85萬美元，成為又一天價藥物。

隨后，羅氏又以28.5億美元獲得了基因療法公司Sarepta Therapeutics治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法SRP-9001在美國以外地區(qū)的獨家推廣權(quán)益，此樁交易也創(chuàng)下了當(dāng)時單項基因療法資產(chǎn)授權(quán)許可最高額紀(jì)錄。

隨著未來雙抗和更多基因療法的獲批，羅氏的處方藥銷售額或?qū)⒃俅卧鲩L。

03 輝瑞：跌落后還會回來嗎？

回看10年榜單，“宇宙藥廠”輝瑞名次的變化最是令人惋惜。

過去10年，輝瑞曾六次登頂冠軍。2020年榜單發(fā)布之前，輝瑞已經(jīng)連續(xù)4年排名第一。2020年，輝瑞跌至第3名；2021年，輝瑞更是直接跌出前5位，名次下降至第8名。

2020年輝瑞處方藥銷售額為356.08億美元，與第一名羅氏相差118.84億美元，幾乎是一個安斯泰來2020年處方藥的銷售額（115.15億美元）。而輝瑞2020年排名第三時，2019年輝瑞處方藥銷售額為436.62億美元。再往前，2019年榜單輝瑞還是第一名時，其處方藥銷售額是453.02億美元。

由此可見，輝瑞跌落冠軍寶座并不僅僅是對手逐漸變強，更多的是自己銷售額斷崖式地下跌。而導(dǎo)致輝瑞處方藥銷售額急劇下跌的主要原因是其對過期專利藥及消費者保健業(yè)務(wù)的剝離。

這既是結(jié)果，也是原因。

2017年，醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布的一份報告中預(yù)測，到2022年輝瑞失去處方藥銷售榜冠軍寶座。雖然當(dāng)時有很多分析師認(rèn)為完全沒必要為這份預(yù)測擔(dān)憂，但事實卻是輝瑞在2020年就已經(jīng)跌落冠軍寶座，比預(yù)測的時間提前了2年。

該報告指出，藥品價格的持續(xù)擠壓和專利到期都將為一些制藥企業(yè)帶來風(fēng)險。報告中寫道：“阻礙一些藥企銷售額繼續(xù)上升的主要因素是，隨著產(chǎn)品專利的到期，1940億美元的銷售額將面臨風(fēng)險。該行業(yè)一些最大的生物制劑的銷售下降的速度和程度尚未確定，其中許多正面臨來自生物仿制藥的侵蝕。這可能會導(dǎo)致該行業(yè)出現(xiàn)第二個專利懸崖?！?/span>

專利到期幾乎是所有大藥企都難以擺脫的命運，輝瑞也是如此。2007年，輝瑞第二大暢銷藥絡(luò)活喜專利到期；2011年，輝瑞第一大暢銷藥立普妥專利到期；2012年，萬艾可專利到期。接連數(shù)款重磅產(chǎn)品專利到期，對于輝瑞處方藥銷售帶來沖擊。起初，對于過期專利藥輝瑞還在想辦法維護(hù)。2018年，輝瑞宣布將其業(yè)務(wù)分拆為生物制藥、輝瑞普強和健康藥物三部分，輝瑞普強是專注于專利到期品牌藥和仿制藥的全球業(yè)務(wù)集團(tuán)，其中包括20個專利到期的固體口服制劑品牌，包括樂瑞卡、立普妥、絡(luò)活喜、萬艾可和西樂葆，以及一些仿制藥。

但在輝瑞普強成立不到一年的時間里，輝瑞便將輝瑞普強與邁藍(lán)進(jìn)行了合并，成立了新公司Viatris。很顯然，不論輝瑞再如何維護(hù)過期專利藥都很難扭轉(zhuǎn)被仿制藥沖擊的命運，所以輝瑞就將過期專利藥剝離了出去。

過期專利藥剝離后，輝瑞的另一個問題又立即顯現(xiàn)了出來：創(chuàng)新藥不足。

作為“宇宙第一大藥廠”，輝瑞的管線數(shù)量自然不在少數(shù)。而在已有的100條管線中，可以說是覆蓋了目前市面上所有熱門賽道。從PD-L1到ADC，再到新冠疫苗、細(xì)胞與基因療法，輝瑞均有布局。但為何輝瑞還是沒有跑贏羅氏和諾華？

如果說羅氏管線的布局是踩對了“節(jié)拍”，那么輝瑞則是常?！奥肱摹?。

PD-(L)1火熱時期，羅氏在2016年上市了全球首款PD-L1產(chǎn)品阿替利珠單抗，迅速搶占膀胱癌市場。2017年，輝瑞才將其PD-L1單抗Bavencio推向市場，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）。2019年，羅氏PD-L1單抗Tecentriq銷售額近20億美元，輝瑞PD-L1單抗Bavencio銷售額約1.11億美元，其間相差近20倍差距。

而這其間的原因，除了獲批較晚、適應(yīng)證較少外，與Bavencio臨床試驗屢次失敗，突破較少不無相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，2018年Bavencio在卵巢癌、胃癌、肺癌三大癌種方面三項III期臨床接連失敗，2019年在胃癌方面再次失利。

2021年5月，輝瑞宣布暫停其BCMA/CD3雙抗elranatamab的II期臨床試驗MagnetisMM-3的患者招募，原因是在試驗中發(fā)生了3例外周神經(jīng)損傷。

不過好在輝瑞抓住了疫情帶來的機會，在新冠疫苗的研發(fā)中領(lǐng)先于其他公司。據(jù)其財務(wù)結(jié)果顯示，新冠疫苗將為其2021年帶來約260億美元的收入，這或許會幫其重奪冠軍寶座。

只是，留給輝瑞在創(chuàng)新藥領(lǐng)域研發(fā)的時間不多了。隨著新冠疫情逐步受到控制，其疫苗的收入也將減少。而其三款重要產(chǎn)品肺炎球菌疫苗Prevnar 13、心血管藥物Eliquis 和前列腺癌藥物Xtandi 的專利將在2026年和2027年到期。有分析師預(yù)計，這將使輝瑞的銷售額損失多達(dá) 200 億美元。這意味著留給輝瑞從創(chuàng)新到成功推出下一個“重磅炸彈”的時間只剩下5年了。

04 諾華：能否打破“千年老二”的魔咒？

除了羅氏的崛起、輝瑞的跌落，10年榜單還呈現(xiàn)出了一個有意思的現(xiàn)象，那就是諾華的“千年老二”。10年當(dāng)中，諾華8次位列第2位，2次奪冠。

遭遇“專利懸崖”的并不止輝瑞，諾華也面臨著相同困境。2015年，諾華明星產(chǎn)品格列衛(wèi)專利到期，次年2月，其仿制藥于美國上市。此后，格列衛(wèi)銷量直線下降，2016年銷售收入為33.23億美元，較2015年減少13.35億美元，降幅接近30%。2020年，重磅藥物依維莫司專利到期，國外Par Pharmaceutical公司、梯瓦制藥和國內(nèi)江蘇豪森、海正藥業(yè)等公司紛紛仿制。

面對相同的困境，諾華也沒有很好的解決方案，同樣需要寄希望于創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法。但與輝瑞不同的是，諾華在創(chuàng)新療法方面收獲頗豐，順利渡過瓶頸期。

2017年，諾華推出全球首款CAR-T細(xì)胞藥物Kymriah，開啟CAR-T細(xì)胞療法元年。隨后的三年里，Kymriah營收逐捕增長，開始成為諾華業(yè)績增長新引擎。除了手握全球首款CAR-T藥物Kymriah外，諾華還擁有全球最貴藥物——針對脊髓性肌萎縮的基因療法Zolgensma。212萬美元的定價讓其銷售額的增長又多了一層保障。

年報顯示，諾華制藥業(yè)務(wù)2020年銷售收入增長4%，達(dá)243.02億美元。其中，腫瘤業(yè)務(wù)增長2%，銷售收入為147.11億美元；仿制藥業(yè)務(wù)縮減1%，銷售收入為96.46億美元。銀屑病藥物Cosentyx（可善挺）和心衰新藥Entresto依舊是諾華業(yè)績增長的主力軍。2020年，可善挺和Entresto共貢獻(xiàn)了65億美元，同比增長25%。

而新療法Kymriah2020年銷售收入實現(xiàn)68％增長，達(dá)到4.74億美元?；虔煼╖olgensma和治療乳腺癌的Piqray在2020年迎來了爆發(fā)，同比增長分別為151%和176%。其中，Zolgensma已經(jīng)在37個國家獲批，2020年實現(xiàn)了9.2億美元的銷售收入。Piqray的銷售收入為3.2億美元。

目前，諾華也已將Kymriah、Zolgensma、Leqvio、Beovu、Tabrecta等一系列突破性的重磅新產(chǎn)品視作業(yè)績增長的主要推動力。在諾華的規(guī)劃和布局中，這些創(chuàng)新療法正逐步成長為銷售主力軍。

而諾華能否打破“千年老二”的魔咒，成為全球第一？一些報告給出了肯定的答案。雅虎和Fiercepharma 聯(lián)合推出的預(yù)測報告指出, 諾華有望在2024年成為全球藥企銷售老大。而Evaluate Pharma的預(yù)測報告認(rèn)為，諾華可能會在2022年超越羅氏、輝瑞等公司成為全球第一。

或許等到明年的全球制藥50強報告出來后，答案就揭曉了。