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今年早些時候，靶向B細胞成熟抗原 (BCMA) 的嵌合抗原受體 (CAR)-T細胞療法 Idecabtagene Vicleucel (Abecma) 被 FDA 批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤，成為第一個獲得批準的針對CD19以外靶點的 CAR-T 細胞療法。目前FDA批準的細胞療法有五種，均為CAR-T細胞療法。Samik Upadhaya等刊文Nature Drug Discovery, 闡述了他們對腫瘤細胞療法前景的最新看法，包括全球藥物研發(fā)管道、臨床試驗狀態(tài)。

研發(fā)管線穩(wěn)步增長

截至2021年4月16日，全球管線中有2073種在研細胞治療藥物，比2020年的更新增加了572種，過去一年增長了 38%，而2019年到2020年增長了48%。在不同類型的細胞治療中，CAR-T 細胞繼續(xù)占據(jù)主導地位，有299種新藥物加入管線，比2020年增加了35%（圖1）。

圖1. 腫瘤細胞療法管線的變化

大多數(shù)CAR-T細胞藥物（80%）處于臨床前和I期階段。T細胞受體 (TCR) T細胞療法類別增加了80種新藥物，其次是自然殺傷 (NK)/NKT 細胞（67）和新型T細胞（51）。大多數(shù)（835）細胞療法是自體來源的，正在開發(fā)的自體藥物是同種異體藥物的兩倍（圖2）。

圖2. 2019~2021年不同發(fā)展階段細胞療法對比

過去一年臨床前和早期臨床（I期）開發(fā)中同種異體藥物的數(shù)量顯著增加（分別為48%和42%），比前一年觀察到的增加量（分別為80% 和 95％）有所降低。然而，與去年 (33%) 相比，處于II期開發(fā)中的同種異體細胞治療藥物 (48%) 增加了更多。美國以外地區(qū)（例如中國）的大多數(shù)II期及以后的細胞治療藥物，它們屬于自體還是異體尚未公開（圖3）。

圖3. 全球細胞治療藥物處于 II、III 期和上市的管線分布

細胞治療藥物的主要靶點

CD19、BCMA 和 CD22 仍然是血液學適應癥的主要靶標（圖4），但與前一年觀察到的顯著增長（分別為 51%、83% 和 80%）相比，過去一年針對這些靶點的管線數(shù)量的增長幅度不大（分別為 15%、23% 和 56%）。這些管線布局數(shù)量同比大幅下降背后的原因可能包括市場飽和以及COVID-19對藥物研發(fā)的影響。針對實體瘤的熱門靶點基本保持不變，未公開的腫瘤相關(guān)抗原 (TAA)也占據(jù)較大份額。大多數(shù)實體瘤藥物使用增強型 CAR-T 細胞模式來克服與識別、運輸和在腫瘤微環(huán)境中生存相關(guān)的問題。

圖4. 血液和實體瘤細胞療法的主要靶標。a) 血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的靶點和b) 實體瘤中的靶點.

值得注意的是，針對磷脂酰肌醇蛋白聚糖 2 和 3（GPC2 和 GPC3）的細胞治療藥物的開發(fā)繼續(xù)快速增長，自 2019 年以來每年幾乎翻一番（圖5）。大多數(shù)這類研發(fā)項目主要是針對肝癌，因為磷脂酰肌醇蛋白聚糖在肝細胞癌中高度表達。

圖5. 各種實體瘤適應癥的十大靶點

細胞療法試驗前景

根據(jù)從 ClinicalTrials.gov 獲取的數(shù)據(jù)，截至 2021 年 4 月，有1358項細胞治療試驗正在進行；這意味著從 2020 年到 2021 年增長了 43%，而從2019年到2020年增長了24%（圖6）。大部分增長來自于CAR-T細胞臨床試驗（自2019 年更新以來增加了83%）以及更多正在進行的“其他細胞療法”、TCR T細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞的試驗。測試 NK/NKT 細胞的試驗數(shù)量下降，尚未完全恢復。

圖6. 2019、2020 和 2021 年活性細胞治療試驗前景的比較。

與往年類似，大多數(shù)試驗都集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，40% 的試驗是針對實體瘤的，其中大部分處于早期階段。這可能反映了使用細胞療法治療實體瘤的固有挑戰(zhàn)。最近數(shù)據(jù)公布的一些早期臨床數(shù)據(jù)顯示一些案例很希望（表1）。此外，目前，所有進行細胞治療試驗的頂級醫(yī)院和大學都位于美國，表明，盡管全球?qū)毎煼ǜ信d趣，但美國仍然是試驗管理的領(lǐng)導者。

表1. 一些臨床實驗顯示細胞治療用于實體瘤很有希望

全球研發(fā)管線

美國和中國繼續(xù)主導細胞治療開發(fā)管道，每個地區(qū)分別有791和695種藥物。從 2020-2021年度，美國和中國開發(fā)的細胞療法累計數(shù)量分別增加了31%和40%，而2019-2020年，兩國分別增加了40%和69%。中美兩國學術(shù)機構(gòu)和行業(yè)的細胞治療資產(chǎn)分布與上年基本持平：美國的大部分藥物（83%）是在工業(yè)開發(fā)，而在中國則分布更均勻（60% 工業(yè)和 40% 學術(shù)）。

總結(jié)

細胞療法的臨床開發(fā)仍在繼續(xù)，盡管與前幾年相比速度有所放緩。盡管細胞療法臨床試驗正在進行中，但真實世界的數(shù)據(jù)顯示，在臨床實踐中接受細胞療法的患者數(shù)量有所減少，尤其是在 2020 年大流行高峰期間。隨著 COVID-19 病例的穩(wěn)定以及臨床、社會和經(jīng)濟格局的演變，可以看到啟動的細胞治療試驗數(shù)量有所上升。鑒于COVID-19 疫情管理正規(guī)化和腫瘤細胞治療領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，細胞治療的前景仍然存在。

參考文獻：

Upadhaya, S., Yu, J.X., Shah, M., Correa, D., Partridge, T. and Campbell, J., The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews. Drug discovery. 2021. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00100-z

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